机制为打开和关闭血脑屏障提供了新的见解
就像高级夜总会的保镖一样，血脑屏障只允许经过挑选的分子从血液中进入浸透大脑的液体。重要的营养物质进入;毒素和病原体被阻断。这个屏障还能确保废物从大脑中过滤出来并迅速带走。
血脑屏障有助于维持脆弱的环境，使人类的大脑茁壮成长。只有一个问题:这个屏障是如此的清晰，它不会让药物通过。研究人员一直无法诱使它打开，因为他们对屏障的形成或功能还不够了解。
现在，哈佛医学院的一个研究小组已经在老鼠身上发现了一种基因Mfsd2a，它可能负责限制屏障的渗透性——它产生的分子Mfsd2a以一种很少有研究人员预料到的方式起作用。
“目前，98%的小分子药物和100%的大分子药物和抗体不能通过血脑屏障，”HMS神经生物学副教授、该研究的资深作者顾成华说。“只有不到1%的药物试图针对这一屏障，因为我们不知道目标是什么。Mfsd2a可能就是其中之一。”
大多数理解和操纵血脑屏障功能的尝试都集中在紧密连接上，这种密封可以防止屏障细胞之间的物质挤压。Gu和她的团队发现，Mfsd2a似乎反而影响了第二种屏障穿越机制，这种机制很少受到关注，即胞吞作用，这是一种物质在被称为囊泡的气泡中通过屏障细胞运输的过程。胞吞作用经常发生在身体的其他部位，但通常在血脑屏障处受到抑制。Mfsd2a可能是其中一种抑制因子。
“这是令人兴奋的，因为这是第一个被发现的抑制胞吞作用的分子，”顾说。“这为如何设计将药物输送到中枢神经系统的策略开辟了一条新的思路。”
电镜显示，缺乏Mfsd2a基因的小鼠的血脑屏障细胞(右)比具有该基因的小鼠的屏障细胞(左)具有更多的囊泡活性。图片来源:Gu Lab
由于Mfsd2a在人体中也有相应的基因，阻断其在人体中的活性可以让医生短暂地打开血脑屏障，选择性地让药物进入，以治疗危及生命的疾病，如脑肿瘤和感染。
相反，由于研究人员已经开始将血脑屏障退化与几种脑部疾病联系起来，提高Mfsd2a或Mfsd2a水平可以让医生加强血脑屏障，或许还能减轻阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症等疾病。这一发现也可能对身体其他依赖胞吞作用的部位有启示，比如视网膜和肾脏。
这项研究发表在5月14日的《科学》杂志上自然。
回到开头
作为发育生物学家，顾和她的同事们相信，观察屏障在年轻生物体内的发育，将揭示对其形成和功能至关重要的分子。
研究小组将少量染料注入处于不同发育阶段的胚胎小鼠的血液中，观察染料是否会通过小鼠大脑的毛细血管壁渗漏，这表明血脑屏障尚未形成，或者仍被控制在毛细血管内，这表明屏障正在发挥作用。这使他们能够确定屏障建造的时间窗口。
该团队通过设计一种新的染料注射技术做到了这一点。研究成年生物血脑屏障渗漏的研究人员可以将染料直接注射到血管中，但胚胎的毛细血管太小，也太脆弱。相反，研究人员通常会将染料注入心脏。然而，顾教授表示，这可能会导致血压升高和脑毛细血管破裂，因此很难判断渗漏是由于血脑屏障不成熟还是染色过程本身造成的。她和她的团队利用他们的血管生物学专业知识，确定了一个可以避免这种人工制品的替代注射部位:肝脏。
“这使我们能够提供明确的证据，证明血脑屏障在胚胎发育过程中起作用，”谷实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Ayal Ben-Zvi说。“这改变了我们对大脑本身发育的理解。”
的模式
现在他们知道了屏障在小鼠体内形成的时间，研究小组比较了内皮细胞——排列在血管壁上并帮助形成血脑屏障的细胞——来自外周血管和皮层(大脑)血管，并寻找基因表达的差异。他们列出了只在皮质内皮细胞中表达的基因列表。从这个列表中，他们在体内验证了大约12个。
研究小组本来可以先研究任何一种基因，但他们最感兴趣的是Mfsd2a，因为它的表达模式。除了在脑血管中激活外，它在胎盘和睾丸中也很活跃，这是另外两个具有屏障功能的器官。此外，这种基因在包括人类在内的具有血脑屏障的脊椎动物中是共享的。
顾和他的团队随后在缺乏Mfsd2a基因的老鼠身上进行了实验。他们发现，如果没有Mfsd2a，血脑屏障就会泄漏(尽管它一开始并没有阻止血管本身的形成)。下一个问题是为什么。
“我们专注于两个基本特征:细胞之间的紧密连接，这阻止了水溶性分子的通过，以及胞吞作用，这一直发生在外周血管中，但很少发生在皮质血管中，”Gu说。“我们发现了令人惊讶的结果，Mfsd2a调节胞吞作用而不影响紧密连接。这是令人兴奋的，因为从概念上讲，这一以前未被重视的功能可能比紧密连接更重要。”
本-兹维说:“一开始，我们关注的是紧密连接，因为我们也受到了领域的偏见。”今年晚些时候，他将在耶路撒冷的希伯来大学开设自己的实验室。“尽管我们知道血管泄漏，但我们在电子显微镜上没有发现任何东西。然后我们注意到有大量的囊泡。
“这真的表明，如果你做系统科学研究，发现了一些奇怪的东西，你不应该忽视它，因为也许这就是你要寻找的东西。”
下一个步骤
研究小组还开始研究皮层内皮细胞和另一种血脑屏障的组成部分——周细胞之间的关系。到目前为止，他们已经发现周细胞调节Mfsd2a。接下来，他们想知道周细胞到底在告诉内皮细胞做什么。
Gu实验室未来的其他工作包括测试其他十二个潜在的分子参与者，并试图拼凑出整个调节血脑屏障中胞吞作用的网络。
“除了Mfsd2a，名单上可能还有其他几个分子将成为很好的药物靶点，”顾说。“这里的关键是我们正在获得操纵胞吞作用的工具:打开或收紧。”
她补充说，与分子本身同样重要的是概念。
本-兹维说:“我个人希望血脑屏障领域的人们能考虑到思维转变的范例，即胞吞作用可以被靶向或调节。”
更好地理解——并有可能操纵——胞吞作用的分子基础，可能有助于研究和治疗大脑以外组织中的疾病，从肠道吸收营养物质到肾脏过滤废物。
能够打开和关闭血脑屏障也有望有利于基础研究，使科学家能够研究异常屏障形成如何影响大脑发育，以及屏障退化与疾病之间可能存在的关系。
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出版
Ayal Ben-Zvi, Baptiste Lacoste, Esther Kur, Benjamin J. Andreone, Yoav Mayshar, Han Yan，顾成华。Mfsd2a对血脑屏障的形成和功能至关重要。《自然》杂志，2014年5月14日在线发表。doi: 10.1038 / nature13324
