机制显示,促进癌症的脆弱性细胞死亡的一种形式

敏化细胞接受监管的细胞死亡形式的ferroptosis新的抗癌药物治疗是一种很有前途的方法,特别是根据标准therapy-resistant和转移性癌症。因此,小说控制癌症细胞机制和化合物ferroptosis敏感性被深入研究。2021年,dihydroorotate脱氢酶(DHODH)被形容为一个新颖的抑制ferroptosis(毛et al。2021年,自然)。DHODH是线粒体的酶本地化和著名的作用产生的构建块由氧化dihydroorotate同时减少线粒体DNA合成辅酶Q10(公鸡10)。根据最近的数据,一个强有力的和选择性抑制剂DHODH(即。ferroptosis brequinar)有效的糖分会让癌细胞,得出DHODH充当ferroptosis抑制(毛et al。2021年,自然)。其抑制因此被认为是一种很有前途的克服ferroptosis抵抗癌细胞的目标。一个博士领导的研究小组Eikan三岛和马库斯•康拉德博士研究所的新陈代谢和细胞死亡在亥姆霍兹慕尼黑,现在已经阐明的实际机制如何DHODH抑制剂在更高浓度由ferroptosis促进癌细胞的细胞死亡。

DHODH抑制剂抑制FSP1不相干的方式

科学家们从亥姆霍兹慕尼黑是受这一事实DHODH氧化还原酶也有类似的函数ferroptosis抑制蛋白1 (FSP1),作为蛋白质减少公鸡10从而防止脂质过氧化作用。作者Eikan三岛的理由”DHODH抑制剂也可能目标FSP1”。因此,研究人员调查了ferroptosis-sensitizing DHODH抑制剂的影响是否由FSP1的抑制。他们的调查证实,DHODH抑制剂,如brequinar,确实可以完全抑制FSP1。此外,他们表明ferroptosis-sensitizing DHODH抑制剂效果的抑制FSP1而不是DHODH本身。除此之外,团队提供了确凿的证据,简式(也称为胞质或躯体形式)谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)有效地保护细胞免受ferroptosis,相比之下其线粒体同种型。这些结果,因此,反对DHODH的假定的角色ferroptosis监视,而GPX4和FSP1保持细胞内抑制ferroptosis的主要系统,包括癌症细胞。

FSP1抑制剂潜在的新抗癌药物

由于耐火材料和转移性癌症非常容易ferroptosis,敏化癌细胞通过FSP1 ferroptosis抑制新抗癌药物具有巨大的潜力。尽管临床上可用FSP1抑制剂仍在发展,发现几个DHODH抑制剂目前处于临床试验阶段,作为FSP1抑制剂将有助于未来的发展和进步FSP1抑制剂新型癌症治疗。马库斯·康拉德抑制FSP1进一步评论”在活的有机体内可用FSP1-specific化合物可能是一个新的有效的抗癌策略治疗某些癌症”。

参考:郑三岛E,中村T, J, et al . DHODH抑制剂进行宣传ferroptosis FSP1抑制。自然。2023,619 (7968):E9-E18。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06269 - 0

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