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机制的蛋白质参与心血管疾病和癌症

动脉粥样硬化斑块的3 d表示阻塞血管内红细胞。
信贷:iStock

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一项新的研究首次展示了如何PCSK9的蛋白质分解胆固醇受体,一个关键的一步揭示的机制支撑心血管疾病和某些癌症。这项研究发表在分子代谢

胆固醇和PCSK9

低密度脂蛋白、低密度脂蛋白可以导致动脉中胆固醇的形成,反过来会导致动脉粥样硬化,动脉硬化和缩小——以及心脏病。


低密度脂蛋白受体(LDLR)与低密度脂蛋白胆固醇分子及其相关(年龄组),收集和内化,主要为肝细胞。中的内化LDL捕获细胞,然后回到LDLR细胞表面收集更多的低密度脂蛋白分子。


LDLR的功能异常会导致家族性高胆固醇血症,导致血液中的低密度脂蛋白异常高的水平。然而,一些罕见的家族性高胆固醇血症也与一种叫做proprotein的蛋白质转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9(PCSK9)。


PCSK9是发现2003年在实验室里纳比尔·g·Seidah蒙特利尔大学的医学教授。PCSK9存在于血液中,结合LDLR—然而,而不是允许LDLR循环回细胞表面内化之后,LDLR退化,防止回到表面的细胞收集的低密度脂蛋白。


最近研发了治疗,损害PCSK9的功能或降低其水平在血液中,从而限制LDLR的退化。这可能导致一个年龄组下降超过60%相比其他降胆固醇药物如他汀类药物。


在最近的研究中,Seidah和他的同事进一步调查PCSK9的功能,发现PCSK9降解LDLR的机制。

PCSK9作为潜在的药物目标

PCSK9的研究人员分析了结构,形成一个复杂的蛋白质与其他三个:LDLR, cyclase-associated蛋白1 (CAP1)和人类白细胞抗原C (HLA-C)。


HLA-C发现在细胞作为免疫系统的一部分,帮助识别“自我”的“异己分子”刺激抗癌细胞和T淋巴细胞。它也有一个关键的角色在指导PCSK9蛋白质复杂的细胞内的溶酶体-含有消化酶膜结合细胞器的破坏。另外,PCSK9可以援助HLA-C抗癌能力增加HLA-C分子在细胞表面的数量。


研究人员希望PCSK9的信息聚集在功能这一突破性的研究可能导致抑制剂的开发,可以阻止负面的互动与LDLR HLA-C,这可能会被用来帮助治疗心血管疾病和癌症。


参考:Fruchart盖拉德C Ouadda ABD·西科尼L, et al . PCSK9的分子相互作用抑制nanobody, CAP1 HLA-C:功能性LDLR的监管水平。摩尔。金属底座。2023;67:101662。doi:10.1016 / j.molmet.2022.101662


这篇文章是一个返工的新闻稿发行的蒙特利尔大学。材料已经编辑的长度和内容。

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莎拉·惠兰
莎拉·惠兰
科学作家
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