黑色素瘤是肿瘤扩散的首要淋巴结

根据威尔康奈尔医学研究人员的一项新研究，黑素瘤细胞释放含有蛋白质神经生长因子受体的小细胞外包，它为肿瘤转移附近的淋巴结提供了准备。

这项研究结果，出版于11月25日自然的癌症,“也许有一天可以帮助医生确定哪些患者需要更积极的治疗，并有助于新疗法的开发，”资深作者说。David Lyden博士他是威尔康奈尔医学中心的Stavros S. Niarchos儿科心脏病学教授，也是儿科和细胞与发育生物学教授。

传统上，科学家们对黑色素瘤有一个以肿瘤为中心的观点，即肿瘤细胞脱落并移动到附近的淋巴结，即癌症转移。“我们的研究表明，淋巴结在机械地为未来的转移做准备，”莱登博士说，他也是该协会的成员Gale和Ira Drukier儿童健康研究所和Sandra和Edward Meyer癌症中心威尔康奈尔医学院。“甚至在肿瘤细胞到达淋巴结之前，淋巴结就发生了许多变化。我们称之为转移前淋巴结。”

使用小鼠模型，主要作者Héctor Peinado博士他是芝加哥大学分子肿瘤学项目微环境和转移实验室的负责人西班牙国家癌症研究中心在西班牙马德里，研究了黑素瘤细胞释放的外泌体。外泌体，也称为细胞外囊泡，是含有细胞分泌的各种颗粒和蛋白质的小包裹，它们通过淋巴管和血液传播到遥远的地方，在那里它们可以被其他细胞吸收。

Peinado博士之前是Lyden博士实验室的博士后助理，大部分研究工作都是从那里开始的，他发现NGFR蛋白在黑色素瘤细胞分泌的外泌体中释放，并进入淋巴结。然后，这种蛋白质被淋巴内皮细胞(即排列在淋巴管上的细胞)吸收，在那里它重新编程淋巴结以形成新的淋巴管。这一过程被称为淋巴管生成，促进癌症扩散。“淋巴结上的血管越多，进入的肿瘤细胞就越多，”莱登医生说。

淋巴内皮细胞是含有神经生长因子受体(NGFR)的外泌体的第一次相遇，“为黑色素瘤细胞进入淋巴结并在那里开店打开了大门，”该论文的一位合著者说。Irina Matei博士他是威尔康奈尔医学院儿科免疫学研究的助理教授。

此外，NGFR增加了蛋白细胞内粘附分子1的分泌，这促使肿瘤细胞与淋巴管结合，也促进了转移，Lyden博士说。

Peinado博士还研究了外泌体表面被称为整合素的蛋白质是如何决定转移性黑色素瘤细胞的结合位置的。在这篇论文中，研究人员发现整合素α对于扩散到淋巴结而不是肝脏等其他器官很重要。

莱登博士说，总的来说，虽然淋巴结应该是免疫系统被激活并准备对抗癌细胞的地方，但研究中概述的过程表明，淋巴结的免疫功能受损，这可能会对预后产生影响。

当有人患有黑色素瘤时，医生会检查前哨淋巴结，即肿瘤可能扩散的第一个淋巴结，看看是否含有癌细胞。“然而，只检查前哨淋巴结的肿瘤细胞还不完整，”莱登博士说。其他信息，如NGFR或淋巴管生成的存在，可能表明患者预后不良，这意味着他们可能需要积极治疗。

这项研究还可能对药物开发产生影响。在小鼠模型中，Peinado博士使用了一种名为THX-B的小分子抑制剂来阻止NGFR与淋巴内皮细胞结合，帮助阻止淋巴结转移。“这种药物需要大量的测试，”莱登博士说。“但最终，我认为NGFR抑制剂可以用于临床环境。”

研究人员通过研究44例III期或IV期黑色素瘤患者的淋巴结组织来跟踪小鼠模型的发现，发现NGFR在转移性淋巴结组织中的表达明显高于原始皮肤病变。对另外25例III期黑色素瘤患者的评估发现，与原发黑色素瘤肿瘤相比，淋巴结转移中NGFR阳性肿瘤细胞的频率显著增加。

“那些患有转移性疾病的人实际上NGFR的表达非常高，”Lyden博士说。“所以，在所有阶段，无论是转移前还是成熟的淋巴结转移，似乎在预后较差的患者中，这种分子都被上调了很多。”

研究人员的目标是在更多的患者中验证他们的发现。“我们还想确定是否可以使用简单的血液测试来查看外泌体是否携带NGFR，”Lyden博士说。“这将有助于医生在治疗过程中观察外泌体NGFR，以了解如何调整治疗。”

参考:García-Silva S, Benito-Martín A, Nogués L，等。黑色素瘤衍生的小细胞外囊泡通过ngfr依赖机制诱导淋巴管生成和转移。Nat癌症．2021; 2(12): 1387 - 1405。doi:10.1038 / s43018 - 021 - 00272 - y

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