微流体平台让我们清楚地看到癌症转移的关键步骤

癌细胞的转移分几个阶段——首先侵入周围组织，然后通过循环系统浸润和扩散。一些循环细胞走出血管网，最终形成继发性肿瘤。

虽然癌细胞进入血液的初始过程(称为血管内渗)已被很好地描述，但细胞如何逃离血管渗透到其他组织和器官尚不清楚。这个过程被称为外渗，是癌症转移的关键步骤。

现在，麻省理工学院的研究人员开发了一种微流体装置，可以模拟癌细胞在血管系统中的流动。利用高分辨率延时成像技术，研究人员捕捉到了癌细胞挤过血管壁进入周围细胞外基质的瞬间。他们在《综合生物学》杂志上发表的一篇论文中写道，这个过程是“高度动态的”;更好地了解它可能有助于科学家找到预防转移的治疗方法。

“现在我们有了一个舱外渗的模型，你可以考虑用它作为药物的筛选，以防止舱外渗，”麻省理工学院生物学和机械工程的塞西尔和艾达格林特约教授罗杰·卡姆说。“我们可以从患者身上提取循环肿瘤细胞，并将这些细胞置于一些因素或药物中。这是我们最终想要做的，但在这个过程中，我们正在学习很多东西。”

Kamm论文的合著者包括研究生Michelle Chen, Jordan Whisler和Jessie Jeon。

播种血管

当肿瘤细胞通过循环系统时，一些细胞会“停滞”，或停留在特定的位置，粘附在血管壁上——这是外渗的第一阶段。科学家们认为这种细胞停滞的发生有两种方式之一:细胞可能会发出粘性的突出物，抓住血管内壁，或者它可能太大而无法通过，实际上被困在血管内。

为了研究哪种可能性更大，研究人员从人类脐带内皮细胞溶液中培养出了微小血管网络。他们将含有血管细胞的溶液注入到一个含有水凝胶储存库的小型微流体装置中，同时注入了正常存在于发育中的循环系统中的生长因子。几天之内，一个复杂的微血管系统就成形了，每个微血管大约1毫米长，直径10到100微米——尺寸类似于人体的小毛细血管。

然后，研究小组利用已知具有特别侵袭性的乳腺癌细胞，将肿瘤细胞泵入血管网络。研究小组使用高分辨率共聚焦显微镜观察肿瘤细胞流经微型循环系统的过程。他们观察到，大多数细胞在血管上停滞是由于被困住——也就是说，它们只是被卡住了。

肿瘤细胞会找到出路

通过延时图像，研究人员仔细观察了细胞停止后的事件进展。一旦肿瘤细胞被困住，他们观察到它会发出又长又细的细丝，推着血管壁，最终在内皮内层上形成一个小洞。随着小孔的消失，越来越多的细胞挤了出来，最终，甚至细胞核——被认为是一个相对坚硬、不变形的结构——也能够逃脱。

令他们惊讶的是，研究人员发现细胞核穿过血管壁的时间比他们预期的要早，也比他们预期的要快，大约在15分钟内就挤过去了——“这只是整个细胞渗出所需时间的一小部分，”陈说。

有趣的是，Chen指出，一旦肿瘤细胞完全脱离血管，内皮细胞似乎会自我愈合，闭合细胞最初造成的间隙。Chen说:“这表明内皮屏障在肿瘤细胞入侵后具有某种积极的自我修复作用。”

除了观察单个肿瘤细胞的外渗外，该小组还观察了细胞集群的行为——两个或两个以上的癌细胞积聚在血管中。从他们的观察中，研究人员发现，近70%的细胞簇突破了血液屏障，而单细胞只有不到10%。

但是一些逃出循环系统的细胞可能仍然无法转移。为了研究细胞的外渗能力是否与其转移潜力相关，研究小组比较了不同癌细胞系的外渗效率。这些细胞系包括乳腺癌细胞、纤维肉瘤(结缔组织的一种癌症)细胞和非转移性癌细胞。

果然，研究小组观察到，与乳腺癌和非转移性细胞相比，转移性最强的细胞(纤维肉瘤细胞)也是最容易外渗的——这一发现表明，靶向药物防止外渗可能会减缓癌症转移。

展望未来，该小组正在研究一个特定的癌细胞一旦扩散到周围组织中，它与其他癌细胞增殖和聚集的可能性有多大。研究人员正在微流体平台中建模各种组织，包括骨骼，以研究癌细胞如何形成继发性肿瘤的开端。

Chen说:“虽然这个平台不是一个体内平台，显然不能捕捉在体内发生的所有方面，但我们已经更接近于创建一个比以前的许多平台更具有生理相关性、高分辨率和高通量的体外平台。”