使用新技术可以更快地制造迷你脑类器官

影响大脑的疾病不仅会损害神经细胞的功能，还会损害它们的支持人员——神经胶质细胞的功能。在一项新的研究中，神经科学家在休斯顿卫理公会设计了神经类器官，也被称为“微型大脑”，以与人脑相似的相对比例包含成熟神经元和星形胶质细胞。

研究团队，由资深作者领导Robert Krencik博士的助理教授神经外科在神经再生中心在休斯顿卫理公会研究所他们对这些类器官进行了基因工程，使这两种细胞类型的活动可以独立地按需操纵，促进了健康和疾病状态下大脑活动的模拟。这些增强的特性为多种应用打开了大门，包括用于神经系统疾病的药物的快速筛选。

关于这种新的神经类器官技术的研究，题为“使用生物工程神经类器官评估Gq gpcr诱导的人类星形胶质细胞反应性”，发表在《美国医学杂志》网络版上细胞生物学杂志．Krencik是通讯作者，Caroline Cvetkovic博士是第一作者。

Krencik说:“我们的最终目标是利用类器官重现神经系统的功能，这项研究描述了该技术的下一代。”“我们生产成熟类器官的新实验程序是可扩展的，可重复的，比以前的技术快得多，只需几周而不是几个月。”

类器官是为模拟器官的结构和功能而创建的多细胞、3D细胞聚合体。这些人工生成的微型器官使科学家能够研究那些需要探测体内器官的问题。类器官在模型生物体内研究中具有优势，因为类器官的细胞聚集物来自人类干细胞，因此保留了人类组织的关键特征。

传统上，脑类器官是由人类多能干细胞慢慢发育而来的，这些干细胞分化成人类中枢神经系统中发现的许多细胞类型。这些类器官的局限性在于它们包含大量的细胞类型，包括不同亚型的神经元、胶质细胞和不同成熟状态的非神经细胞。因此，研究不同细胞之间的特定相互作用是一个挑战。

“在大脑中，神经元之间的突触连接在星形胶质细胞出生后发展成熟，”Krencik说。“目前，使用传统方法，我们必须等待几个月才能让星形胶质细胞在类器官中自发生成。”

他补充说，即使在星形胶质细胞出现之后，类器官仍然需要很长时间才能显示出神经网络的标志——类脑活动。

为了解决这些缺点，Krencik和他的团队结合了生物工程技术，在将它们结合在一起之前，用定义的神经元和独立于人类多能干细胞的星形胶质细胞快速生成神经类器官。他们使用的各种形式的基因操作允许他们用一种化学物质实验性地激活星形胶质细胞，而不是等待大脑的天然神经递质启动，这是一个更复杂、更漫长的过程。

“通过使用两种不同的技术来针对每种细胞类型，我们可以选择性地激活神经元或星形胶质细胞，”Krencik说。

然后，研究人员将成熟的星形胶质细胞和神经元培养物结合起来，制成球形类器官，然后记录它们的电活动。当他们用蓝光激活神经元时，他们发现可以唤起这些细胞的尖峰来模拟大脑中神经网络的电活动。

用化学物质刺激经过改造的星形胶质细胞受体的效果取决于激活是急性的还是慢性的。当研究人员激活星形胶质细胞几个小时后，这些细胞增加了各种基因的表达，尤其是那些对神经元形成突触很重要的基因。然而，当长期被激活时，星形胶质细胞会过渡到一种有害的状态，让人联想到神经炎症。这种过度激活似乎降低了神经元的活力，但在更理想的条件下可以得到保护，这表明外部环境可能发挥了重要作用。Krencik说，这可能会对临床中的大脑刺激产生影响，例如，在临床中，人们必须小心不要刺激太多。

Krencik说:“我们的全诱导类器官系统是一个有用的工具，不仅可以了解健康大脑中神经元和星形胶质细胞之间的相互作用，还可以了解这些连接是如何被疾病改变的。”“这项技术令人兴奋的应用是药物发现。它可以非常迅速地扩大规模，一次制造数千种类器官，然后可以用作治疗不同神经系统疾病的治疗药物的高通量测试平台，包括帕金森病、阿尔茨海默病和神经系统癌症。”

参考:Cvetkovic, Patel R, Shetty A，等。利用生物工程神经类器官评估gq - gpcr诱导的人星形胶质细胞反应性。J.细胞生物学．2022年,221 (4):e202107135。doi:10.1083 / jcb.202107135

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