Mini-Kidney模型帮助识别潜在的多囊肾疾病的药物

在一项新的研究细胞干细胞,南加州大学实验室的科学家安迪·麦克马洪生成简单的kidney-like结构称为瀑样,用它们来识别潜在的药物来治疗成人多囊肾疾病。

影响全球800万例,多囊肾疾病的成人形式遵循所谓的“常染色体显性”模式inheritance-meaning这种疾病发展当一个人继承了一个坏的副本PKD1基因PKD2,第二好的副本和活动也失去了。常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)引起大的囊性肾囊肿在许多地区,导致肾脏功能的丧失和其他危及生命的并发症影响肝脏,胰腺,和心脏。Tolvaptan,唯一FDA批准的药物来治疗ADPKD,放缓但不阻止疾病进展,只有在囊肿的子集组成的一个特定的肾脏细胞类型。

为ADPKD加速寻求新的治疗方法,第一作者Tracy Tran程(杰克)歌曲,和他们的同事们开始与人类多能干细胞,它有能力将产生更多的干细胞或分化成许多不同类型的特殊细胞。他们使用这些多能干细胞生长瀑样组成的一个或两个结构类似于肾脏的过滤单元,称为肾元。

”这些瀑样简单、重现性好、可伸缩的和具有成本效益的,”麦克马洪教授说,这项研究第一作者,部门的主席干细胞生物学和再生医学中心,主任伊菜并广泛在南加州大学再生医学和干细胞研究。“最重要的是,瀑样可以持续概括人体肾脏的正常发展的关键方面,以及在ADPKD囊肿形成。”

科学家证明了瀑样包含的许多细胞前体和基因签名要求建立肾胚胎发育期间。植入老鼠时,瀑样的nephron-like结构开始发展脉管系统甚至达到能力有限过滤wastes-one肾脏的最重要的功能。

对研究ADPKD瀑样有用,科学家们使用CRISPR / Cas9灭活PKD1或PKD2基因编辑。正如预期,gene-edited瀑样开始形成囊肿,最终分离和增长厘米直径。

科学家然后执行第一个屏幕使用gene-edited人类瀑样为ADPKD识别潜在的治疗药物,专注于酶抑制剂的集合给广泛的洞察细胞机制控制囊肿的形成。

“我们瀑样被证明是非常有用的对于识别治疗药物,值得进一步研究ADPKD的治疗,”说的歌,是谁在麦克马洪实验室博士后安进学者。

247年测试的集合后酶抑制剂化合物瀑样,科学家发现九抑制囊肿的生长,发育不良瀑样的整体增长。一个化合物,喹唑啉,尤其有效。

“在未来,瀑样将成为日益强大的工具建模和理解人类疾病,识别潜在的治疗,最终,为病人提供移植替代器官功能,“Tran说,谁执行这项研究作为一个博士生在麦克马洪实验室,,目前是加州大学洛杉矶分校的博士后培训。

参考:Tran T,歌曲CJ,阮T, et al。一个可伸缩的瀑样模型的人类常染色体显性遗传多囊肾疾病疾病机制和药物发现。细胞干细胞。2022;29 (7):1083 - 1101. - e7。doi:10.1016 / j.stem.2022.06.005

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