“镜像”分子识别潜在的抗癌药物的目标

斯克里普斯研究科学家开发出一种新的策略,确定小分子可以改变蛋白质的功能,提供一个有前途的路径发现靶向药物。与其他机构的科学家们合作,该组织使用他们的新方法来发现可以改变蛋白质的活性小分子参与癌症。

这项研究,发表在分子细胞4月20日,屏幕上先前的方法,可以改善小分子是否有选择地与蛋白质,而不是他们是否影响蛋白质的生物活性。围绕新方法使用两个镜像版本的小分子和比较他们如何改变蛋白质复合物在细胞的大小。

“小分子的具体结合蛋白质,导致生物的后果是今天大多数药物的基本依据,”资深作者说本杰明Cravatt博士斯克里普斯研究所的化学生物学,Gilula椅子。“通过这个分析,我们扩大我们的能力去发现这些小分子不仅结合蛋白质,但功能影响。”

近年来,Cravatt的实验室设计了套小的化学物质可以不可逆转地绑定到特定部分的蛋白质。然而,检测这些化学库发现它们可能影响蛋白质功能通常是一个缓慢而乏味的过程。因为单个蛋白质有不同的角色在细胞生物学,研究人员经常需要开发特定功能屏幕为每个感兴趣的蛋白质。一个屏幕上,例如,可能会决定是否影响细胞生长的化学物质,而另一个可能确定化学物质改变了分子水平的不同。

“仅仅因为一个小分子参与蛋白质身体并不意味着它改变了蛋白质的功能细胞,”Jarrett Remsberg co-first说作者,博士进行的工作作为一个美国癌症协会Cravatt实验室的博士后研究员斯克里普斯研究。前研究生迈克尔·拉博士和博士后马丁Jaeger博士论文的第一作者。

在新的工作中,Cravatt集团使用蛋白质的聚集成复合物作为他们的代理功能。蛋白质通常通过绑定其他蛋白绑定不会发生或者诱导发生,它表明蛋白质的功能可能已经改变了。

研究小组设计成对的“镜像”分子,称为立体异构体,可能每个绑定不可逆的蛋白质以同样的方式,他们以前的化学库工作。对立体异构体让他们确保每个小分子的影响是由于它独特的分子结构(如果只有一个版本改变蛋白质的功能,它可能是一个特定的和直接的交互)。一旦暴露细胞对立体异构体,他们测试了protein-of-interest是否在不同尺寸复杂,使用了一种叫做尺寸排阻色谱法筛选蛋白质的珠子用不同大小的孔。

显示此方法的效用,研究人员筛选小分子的集合的能力变化的大小在前列腺癌细胞蛋白复合物。MY-1B,他们发现一个分子选择性地破坏了一个复杂的蛋白质称为PA28,先前发现在降解蛋白质在癌症中发挥作用。进一步在白血病细胞确认工作,特别是蛋白质PMSE1绑定,MY-1B或相关化合物(但不是他们的镜像)能有效灭活PA28复杂。

Cravatt和他的同事们也跟着上观察到不同的化学,ev - 96,改变大小的蛋白质复杂的细胞内RNA参与拼接链。研究团队发现ev - 96减缓癌细胞的生长和查明SF3B1蛋白质化学是绑定。

在这两种情况下,新化学物质代表第一次科学家已经能够目标蛋白复合物- PA28和所谓的剪接体小、简单的合成化学物质。

“这意味着研究人员新化学工具在他们的阿森纳,他们没有,”Remsberg说。“这是一个机会更好地了解这些蛋白质以及调查潜在的治疗机会。”

团队希望他们的方法可以扩展使用其他功能的读数比复杂的大小,和他们打算用它来研究不同细胞类型在未来。

“长期的想法是我们可以用这种方法来发现化合物,侵犯任何读出,“Cravatt说。“当然还有其他的读数,我们希望将来能够看看。”

参考:拉泽先生,Remsberg JR, Jaeger毫克,et al。蛋白质组学发现化学探针,扰乱人类细胞蛋白复合物。分子细胞。2023;0 (0)。doi:10.1016 / j.molcel.2023.03.026

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