缺失的环节在“战斗或逃跑”的反应

我们都觉得一个肾上腺素的影响。面对危险,真实的或者所感知到的,心跳加快,呼吸变快和肌肉收紧身体准备战斗或逃避它的威胁。

肾上腺素的作用引发“战斗或逃跑”的反应是生物学中最被充分研究过的现象之一。然而,精确的分子机制的激素刺激心脏功能仍不清楚。

现在,来自哈佛医学院和哥伦比亚大学的研究人员已经解决了长期存在的神秘的肾上腺素调节膜的关键类proteins-voltage-gated钙通道负责启动心脏细胞的收缩。

使用一个称为邻近蛋白质组学的技术,研究小组发现,在正常情况下,一种叫做Rad的蛋白质抑制了钙通道的活性。当心脏细胞暴露于药物模仿肾上腺素,Rad释放的渠道,导致更大的活动和更强的心脏的跳动。

研究结果提供一个机械的描述的肾上腺素刺激心脏和心血管药物发现的新目标。

特别是,作者说,结果可能开辟新的路径发展的药物一样有效,但潜在的安全比beta-blockers-a普遍规定的一类药物,阻止肾上腺素的影响,以解决心血管高血压等问题。

“在正常情况下,钙通道在有效工作,但他们对蛋白质的形式手闸Rad,”玛丽安Kalocsay说,教师在系统生物学和蛋白质组学实验室主任系统药理学HMS和共同通讯作者史蒂文•马克思哥伦比亚大学医学教授瓦大学内科医生和外科医生。

“当我们需要全功率,肾上腺素释放手闸,这些通道开放速度和给所需的提升战斗或逃避危险,“Kalocsay说。

研究结果,作者指出,收益率的见解可能感兴趣的其他领域的研究者,特别是神经科学,电压门控钙通道在神经兴奋中发挥核心作用。

缺失的环节

作为主要的动力心脏功能,电压门控钙通道是嵌入在cardiomyocytes-the细胞的细胞膜构成心脏肌肉。这些通道打开和关闭控制钙离子流入细胞。当打开时,大量钙提升者心脏收缩。

肾上腺素刺激电压门控钙通道通过激活蛋白称为PKA,进而激活通道。想了几十年,PKA通过改变特定区域的通道称为PKA磷酸化网站,但越来越多的证据表明,这个假设是不正确的。

在当前的研究中,研究小组转基因小鼠心肌细胞缺乏PKA磷酸化网站。他们发现修改细胞继续当adrenaline-like药物刺激的反应,表明存在一个未知因素。

研究人员转向邻近蛋白质组学技术,允许他们确定电压门控钙通道附近的几乎所有的蛋白质,在20纳米左右的距离,或者一个DNA链的宽度10倍。它们异形蛋白质在老鼠心肌细胞和完整,功能老鼠心脏,前后接触一种adrenaline-like药物。

分析表明,只有一个蛋白质,Rad,始终表现出一个主要的变化水平肾上腺素暴露后,减少了约30%至50%附近的通道。

为了进一步研究,研究人员重新创建这个心脏细胞外的信号系统,通过表达Rad和电压门控钙通道在人类肾脏细胞,通常不包含。当细胞与Rad和钙通道被暴露于一个adrenaline-like药物,频道活动急剧增加。细胞没有Rad几乎没有反应。直到现在,它已经不可能复制钙通道调制以这种方式因为Rad是一个关键因素是失踪,作者说。

额外的实验证实,Rad功能抑制电压门控钙通道的活性。当给定一个adrenaline-like信号,PKA修改区域的Rad蛋白质,然后分离通道,以增加其活动。

简单,优雅

打开新途径的研究发现电压门控钙通道在各种器官功能发挥核心作用。

此外,在这项研究中,使用的技术包括定量质谱和串联质量研究的合著者史蒂文Gygi tagging-pioneered,细胞生物学教授HMS-allow Blavatnik学院研究人员探测蛋白质生物学和交互以前所未有的精度,包括蛋白质行为功能,完整的器官,在这项研究中。

这些发现可以通知新的治疗方法,作者说。例如,扰乱Rad和钙通道之间的互动可以提高心脏功能通过增加钙离子流入细胞。相反,挡住了修改的Rad PKA可能代表一种替代方法,更具体的策略比阻滞剂减少钙流入心脏。

“这是令人兴奋的最终解决如何刺激心脏钙通道的“战斗或逃跑”的反应。这个神秘仍然顽固地难以捉摸的40多年,”马克思说。“最后,底层机制是简单和优雅。根据这些信息,我们可以设计新疗法瞄准这个途径治疗心脏疾病的。”

参考

刘等。(2020)肾上腺素CaV1.2刺激了邻近蛋白质组学机制。自然。DOI: https://doi.org/10.1038/s41586 - 020 - 1947 - z

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