分子ALS揭示背后的障碍

弗朗西斯·克里克研究所的研究人员伦敦大学学院表明,数以百计的蛋白质和信使rna分子被发现在错误的地方在神经细胞受到运动神经元病(MND),也称为肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。

ALS是一个快速发展和毁灭性的条件是影响运动神经元瘫痪的原因,有限的治疗方案。直到现在,科学家们意识到,一些蛋白质,特别是一种叫做TDP-43的蛋白质,在ALS神经细胞中发现意想不到的位置。

但是新的研究今天发表在神经元表明,问题是更广泛。这种“mislocalisation”影响比首先想到的更多的蛋白质,特别是参与RNA绑定。mislocalisation延伸到mrna,分子传递指令,使蛋白质在细胞核的DNA。

研究人员利用干细胞患者创造运动神经元ALS-causing TARDBP和VCP基因突变。然后他们分开的两个主要隔间细胞(核和胞浆),并分析了所有的信使rna和蛋白质在每一个。他们发现,在ALS细胞,数以百计的mrna和蛋白位置不当而健康的细胞。

他们观察到蛋白质和mrna搬迁的细胞核(“控制中心”)进入细胞质(细胞)的“身体”,反之亦然,暗示潜在的细胞内的运输问题。

研究人员还发现位置相互mrna和蛋白相互作用,相比在正确的地方。他们推测,信使rna和蛋白质mislocalise,相互拖累,创建一个多米诺骨牌效应。

奥利弗络腮胡子临床医师科学家克里克和伦敦大学学院医院NHS信托基金会(UCLH)说:“我们惊讶地发现,mislocalisation的程度,特别是对于mrna,之前还没有被报道。现在的目标是找出这个问题开始和有许多有趣的可能性——一个故障在细胞核和细胞质之间的运输。这项研究是一个杰出的团队的努力,我非常感激我的同事们,尤其是co-first作者,Drs茉莉花哈利,Yiran王,雅各Neeves”。

值得注意的是,蛋白质和mrna的mislocalisation部分改善与一种叫做ML240的药物,哪些块VCP酶的作用。阻止这种酶也导致其他有益的对细胞功能的影响,如减少对DNA损伤的程度。

瑞奇那时高级组的领导人人类干细胞和神经退行性变的实验室克里克,伦敦大学学院教授和顾问国立医院神经病学,神经学家和MRC高级临床研究员说:“病人的我明白了,这是毁灭性的,目前尚没有有效的治疗肌萎缩性侧索硬化症。这项研究代表了一个改变我们的思考是什么原因导致ALS——它不涉及几个蛋白质的异常运动,但异常本地化数以百计的蛋白质和mrna。这将打开新的研究途径和潜在的治疗方法。

“ML240改善ALS mislocalisation以及其他疾病的功能,现在我们需要了解,如果这是一个容易处理的治疗ALS更加广泛。这只是一个开始,有很多,但我们的工作提供了一些希望有效的疗法。”

研究人员将研究蛋白质和mRNA在其他位置ALS基因背景。之前也有很多工作可以使用VCP抑制剂临床ML240尚未在动物身上进行测试,和潜在的化学变化可能是必要的,以确保进入神经细胞不会造成副作用。

参考王:络腮胡子橙汁,哈雷J, Y, et al .核质信使RNA再分配伴随RNA结合蛋白定位错觉在ALS运动神经元和恢复VCP atp酶抑制。神经元。2023年7月21日在线发表。doi:10.1016 / j.neuron.2023.06.019

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。