发现胰腺癌细胞转移的分子开关
美国将有超过62000人被诊断患有这种疾病胰腺癌到今年年底，绝大多数患者都患有一种致命的侵袭性亚型，即胰腺导管腺癌(PDA)。PDA影响超过90%的胰腺癌患者，平均5年生存率不到10%。
现在，研究人员在赫伯特·欧文综合癌症中心在纽约长老会(链接是外部的，在一个新窗口中打开)/哥伦比亚大学欧文医学中心他们发现了一种蛋白质，其表达水平在PDA细胞中作为原发癌症生长和转移扩散之间的分子开关。这项研究中,发布于2006年6月24日分子细胞(链接是外部的，在一个新窗口中打开)这项研究为一种可能的治疗方法提供了关键的见解，这种方法可以切换这种分子开关，阻止疾病向其他器官传播。
转移是许多癌症致命的基础，这在胰腺癌中尤其突出克里斯汀·乔博士，遗传学和发育的助理教授癌症遗传学研究所(ICG)哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院他是HICCC的成员肿瘤生物学与微环境研究他是这项研究的首席研究员。“了解转移和开发靶向和预防转移扩散的治疗方法对于改变胰腺癌患者的状况至关重要。”
这种名为甲硫氨酸亚砜还原酶A (methionine sulfoxide reductase A, MSRA)的蛋白质在转移性胰腺癌细胞中异常低的表达水平引起了Chio博士和她的同事的注意。为了弄清楚它的目的，他们使用基因组编辑技术CRISPR-Cas9从PDA细胞中删除MSRA的代码，这大大增加了它们转移的可能性。
最终，他们意识到高水平的MSRA表达使生长的细胞作为原发肿瘤的一部分，而低水平的MSRA表达似乎推动细胞转移。换句话说，MSRA的表达水平就像一个分子开关。
接下来，研究人员研究了胰腺类器官，这是一种可以模拟其生物活性的肿瘤的3D表现形式在体外，分析切换是如何实现的。Chio博士之前在冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)担任博士后研究员时开发了胰腺癌的类器官模型系统。应用化学蛋白质组学——一种使用化学探针来识别蛋白质氧化变化的技术——揭示了MSRA控制与葡萄糖代谢有关的某些靶蛋白的氧化，这是癌细胞增殖和迁移所必需的过程。
她说:“具体来说，我们发现丙酮酸激酶M2 (PKM2)，葡萄糖代谢途径中的一种关键酶，在转移性癌细胞中表现出氧化标记，而不是原发肿瘤细胞。”“简单地说，可以把PKM2想象成十字路口的红绿灯。PKM2上的氧化标记就像绿灯一样，允许癌细胞扩散和转移，这对胰腺癌患者来说是致命的结果。”
一旦它有了氧化标记，PKM2酶就会被激活，以一种使肿瘤细胞能够移动到远处器官部位的方式改变葡萄糖代谢。
下一步，Chio博士和她的同事们正在测试MSRA表达的恢复是否会抑制胰腺癌细胞向身体其他部位的扩散。他们的基因实验表明，这种方法是可行的，目前正在探索使用“分子胶”系统，可以在他们的类器官和小鼠模型中恢复MSRA的表达。
“被诊断患有胰腺癌的患者通常接受新辅助治疗，然后手术切除，然后是辅助治疗，”Chio医生说。“原则上，在患者接受手术切除时恢复MSRA的表达应该可以阻止肿瘤扩散和复发。”
参考:何d，冯H, Sundberg B，等。甲硫氨酸氧化激活丙酮酸激酶M2促进胰腺癌转移。摩尔细胞．2022.doi:10.1016 / j.molcel.2022.06.005
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