分子开关不仅是“打开”或“关闭”
gtpase构成一个非常大的蛋白质家族,其成员参与细胞生长的控制,运输的分子,其他蛋白质的合成等。尽管gtpase的许多功能,他们遵循一个共同的循环模式。gtpase的活动是受因素控制的能力gtpase绑定和水解三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷)鸟苷二磷酸(GDP)。到目前为止,它已经普遍假设GTPase活跃或“on”时绑定到三磷酸鸟苷和不活跃或“关”在复杂的GDP。因此gtpase有时被称为分子的“开关”。
细菌转化延长因子EF-Tu GTPase,它起着至关重要的作用在细菌蛋白质的合成,是传输的因素建立一个细胞的蛋白质的氨基酸的细胞蛋白质合成工厂,核糖体。以前的结构使用x射线结晶学的研究表明EF-Tu出现在两个明显不同的三维形状取决于因素是“on”(即绑定到三磷酸鸟苷)或“关闭”(即绑定到GDP)。三磷酸鸟苷的绑定/ GDP因此一直被认为是决定性的因素结构的构象。
然而,研究部门的研究人员之间的协作奥尔胡斯大学分子生物学和遗传学和两个美国大学表明EF-Tu -和其他可能也gtpase结构和功能远比此前认为的更加复杂。在Søren Thirup集团、x射线晶体分析大肠杆菌EF-Tu表明EF-Tu绑定到一个变体三磷酸鸟苷,GDPNP,也可以发生在“关闭”状态,它的特点是一个更加开放的结构。与美国研究人员合作,夏绿蒂克努森博士的学生,大流士Kavaliauskas,进行进一步的研究使用的特殊形式的荧光显微镜可以观察个别EF-Tu分子的空间结构的解决方案。
EF-Tu标记了荧光供体荧光受体。当捐赠者在一定波长的光照射,光线会被吸收并转换为光新波长。接受者将捕捉光和重发射波长三分之一,如果它是在靠近捐献者。共焦显微镜的测量透射光,即在EF-Tu供体和受体分子之间的距离可以确定为成千上万的分子在溶液中,从而提供EF-Tu动态方面的信息。
比认为gtpase更加动态
研究显示,在溶液中EF-Tu不是在一个固定的结构,当因素必然会与GDPNP GDP或变化,因此应“关闭”或“在”,分别。相反,EF-Tu原来是非常动态的出现作为一个混合结构。这种趋势最为明显GDPNP包含在解决方案时,根据x射线晶体研究。只有当绑定到核糖体,EF-Tu假定预期的活性形式。
结果表明,在未来,gtpase应当被视为更加灵活的分子,不仅是“打开”或“关闭”。GTPase是明显的药物靶点:作为例子,细菌感染可以通过抑制EF-Tu原则上被治愈,而GTPase ras p21 misregulated在大约30%的癌症,特别是特别致命的形式在肺癌、结肠癌和胰腺癌。然而,到目前为止,还没有可以开发一个有用的药物对这两个目标,但发现的高灵活性gtpase可能有助于改变这种情况。
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参考
Jesper约翰森,大流士Kavaliauskas肖恩H Pfeil,以便布莱斯,巴里·库珀曼,耶鲁E高盛Søren Thirup,夏洛特R克努森。大肠杆菌延长因子你绑定到一个三磷酸鸟苷类似物显示开放的构象相当于蛋白形式。核酸研究,2018;DOI: 10.1093 / nar / gky697。
