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研究药物gantenerumab和solanezumab -都是单克隆抗体(mAb)疗法-未能减缓显性遗传性阿尔茨海默病(DIAD)患者的认知衰退，这是一项新的研究试验找到了。此次试验是在美国食品和药物管理局(fda)初步批准Biogen公司的aducanumab (Aduhelm)之后进行的，这是近20年来首个通过临床测试的抗阿尔茨海默病新药。Aducanumab也是一种单抗。
在发表结果的一年前，该试验的初步结果是报道．gantenerumab和solanezumab之前都曾在零星阿尔茨海默病的试验中进行过测试，但都失败了III期试验．这两种药物针对的是不同形式的淀粉样蛋白，许多生物医学科学家认为，淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症病理的根源。Gantenerumab靶向淀粉样原纤维，而solanezumab靶向小块可溶性淀粉样蛋白。
散发性阿尔茨海默病vs DIAD
DIAD是阿尔茨海默病的一种罕见形式百分之一在所有情况下。与散发性阿尔茨海默症不同，DIAD的症状模式不可预测，病因复杂，研究人员知道DIAD的起源和病程。DIAD是由基因的常染色体显性突变引起的APP和PSEN1这些因素会增加患早发性阿尔茨海默病的巨大风险，症状开始于30到50岁之间。
在DIAD中，一些生物标志物，包括淀粉样蛋白和tau蛋白的水平，在临床认知变化变得明显之前的几十年里，在大脑中增加。研究人员曾希望，专门针对DIAD患者，可以让他们在疾病病程的早期进行干预，以缓解症状。
认知能力下降
的试验自2012年以来一直在进行，当时由显性遗传阿尔茨海默病网络检测单元(DIAN-TU)，他是圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员。2015年，该试验从评估疾病的定量生物标志物转向监测药物减缓或预防认知衰退的能力。
该试验招募了144名DIAD突变患者，他们被分为三组，一组接受甘特珠单抗，另一组接受索拉珠单抗，第三组接受安慰剂。结果发现，这两种药物都没有比安慰剂更能提高认知能力。服用solanezumab的患者数量下降快通过一系列认知测试进行评估，这些测试被统称为DIAN多元认知终点(DIAN - mce)，作者无法完全解释这一发现。
试验的结果因纳入患者作为试验对象而有些复杂。从遗传学上讲，这些人极有可能经历DIAD认知衰退，但在研究登记时表现为认知健康。与预期相反，在研究过程中，这些患者的DIAN-MCE表现没有表现出认知能力的下降，即使在接受安慰剂治疗时也是如此。
在研究期间，这两种药物的其他试验结果不佳，导致了研究方案的改变，将甘特珠单抗和solanezumab的剂量分别从每四周225mg增加到1200mg和每四周400mg增加到1600mg。作者指出，对于有症状的患者，在增加剂量时，认知能力已经开始下降，这让人怀疑在试验早期使用更高剂量是否会看到更好的结果。
淀粉样蛋白分析
最初的生物标志物研究着眼于DIAD的分子标志物，并通过后续研究继续进行分析。通过正发射断层扫描(PET)脑成像和治疗前和治疗期间患者脑脊液采样评估淀粉样蛋白水平。
Gantenerumab在这里是有效的，显示出减少脑淀粉样蛋白沉积水平的显著能力。研究人员说，Solanezumab也参与了它的分子靶标。有趣的是，gantenerumab对tau蛋白的水平也有有益的影响，作者说，在DIAD的病理中，tau蛋白是淀粉样蛋白的下游。他们认为这是一个充满希望的迹象，即药理学方法最终可能被证明具有临床意义。但这些分子效应都没有反映在研究参与者的认知益处上。作者认为，更大、更长时间的试验是答案。特别是，服用安慰剂的患者病情恶化的失败可能削弱了试验检测药物益处的能力。
英国阿尔茨海默病研究中心的研究主任Susan Kohlhaas博士没有参与这项研究，她说:“虽然我们已经知道了一段时间，gantenerumab和solanezumab在这项试验中不能减缓或逆转记忆和思维的衰退，但新的数据进一步证明，这些药物确实针对大脑中的生物过程，它们被设计用来打击并对神经退行性疾病的标志物产生影响。”
她补充说:“还有迹象表明，在疾病过程的早期治疗可能是最有益的。由于这是一项非常小的研究，一个主要目标是让更多患有这种罕见痴呆症的人参与试验，这样研究人员就可以了解这种疾病早期发生的更微妙的认知变化。”
Kohlhaas还关注了参与试验的参与者所做出的牺牲，对他们来说，DIAD治愈的等待还在继续。
“我们非常感谢参与这项研究的勇敢和忠诚的志愿者，我们知道，作为一个领域，我们必须加倍努力，帮助那些患有这种特别毁灭性的阿尔茨海默氏症的人。
参考:
王志强，王志强，王志强，等。甘特珠单抗或索拉珠单抗治疗显性遗传性阿尔茨海默病的试验。Nat地中海．2021; 0(0): 1 - 10。doi:10.1038 / s41591 - 021 - 01369 - 8
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