肌肉的健康依赖于脂质合成

肌肉变性遗传性疾病和衰老影响全世界数以百万计的人。蛋白质变性骨骼肌,身体的水库,导致一般生理下降,称为脆弱的状态。

现在,一个研究小组由Domagoj cik IMBA和约瑟夫·彭宁拜仁和英属哥伦比亚大学的(哥伦比亚大学)发现的核心作用酶PCYT2肌肉健康。PCYT2称为瓶颈酶的主要合成途径ethanolamine-derived磷脂,磷脂酰乙醇胺的(PEs)。

基于病人的数据和使用实验室小鼠和斑马鱼模型,它们表明,突变影响PCYT2,或减少活动,是守恒的特点在脊椎动物肌肉退化。具体来说,他们证明PCYT2缺乏肌肉影响线粒体功能和肌纤维膜的物理化学性质。

在脊椎动物膜刚度、老化和保护

脂类是无所不在地出现在生物膜和膜存在含量特别高的神经细胞和神经组织。此前有报道称,PE-based分子提高脂质体膜刚度,Domagoj cik,该研究的共同通讯作者,前写实验室的博士后研究员在拜仁,推测,这种脂质物种可能扮演重要的角色在组织受到恒定的剪切应力,如肌肉组织。

”这一假设促使我选择性耗尽PCYT2肌肉组织的动物模型和研究结果。同时,临床医生病人病例报道的突变影响PCYT2。病人提出一个条件称为复杂的遗传性痉挛性截瘫,严重,multi-symptomatic疾病特点是腿部肌肉无力,僵硬,肌肉萎缩,随着时间的推移恶化。然而,考虑到疾病只是最近发现,远远未知的潜在的病理生理生物学,”cik说。

研究人员表明,功能的水平PCYT2都与人类肌肉的健康和影响小鼠和斑马鱼的肌肉组织。尤其是小鼠模型显示显著的和严重的表型在PCYT2消耗肌肉生长迟缓和快速恶化。他们指出,这种表型小鼠模型的快速恶化加速老化。因此,cik和他的同事们研究发现,PCYT2在脊椎动物中起着保护作用。

PEs也丰富的线粒体膜。因此,研究人员检测了PCYT2损耗在肌肉组织中如何影响线粒体膜内稳态,发现PCYT2消耗确实改变线粒体功能和肌肉能量。然而,线粒体的治疗方法是不足以拯救小鼠的表型。“这提示我们认为必须有一个额外的机制推动病理,“cik说。事实上,研究小组表明,细胞膜脂质双分子层的组织扮演了一个额外的角色。“这是一个新颖的病理生理机制,也可以出现在其他lipid-related障碍,“cik说。

此外,团队证明PCYT2活动在人类和小鼠衰老期间下降。使用活跃PCYT2靶向技术,科学家们能够拯救肌肉无力PCYT2-depleted小鼠模型,提高肌肉力量在老老鼠。

技术进步了解生物学和病理生理学

在脊椎动物肌肉有关健康与PEs膜和肌肉组成,研究人员研究了脂质物种在生物膜的作用。作为生物脂质是特别具有挑战性的工作,他们还需要想办法推进现有研究应用。通过调整技术由Kareem Elsayad维也纳BioCenter核心设施(VBCF)来衡量组织刚度利用布里渊光散射(BLS),研究人员能够检查生物膜的物理性质。用这项技术,团队表现出相当大的减少膜表面刚度PCYT2耗尽时在老鼠的肌肉。“此外,我们当前的工作使脂质生物学领域的另一个飞跃,我们能够了解细胞膜的脂质双分子层的局部属性并检查结构脂质,“cik说。这项技术是基于孤立巨头质膜小泡(GPMVs)从生物组织和研究双层膜的物理化学性质和几何通过插层染料。这种方法允许科学家们研究脂质双分子层的匹配和他们是否遵守差距,通过膜亲水组件和泄漏。

脂类的生物——至关重要,但可以理解

“当前的脂质在很大程度上是简单化的生物学知识。整个脂质场总结成少数分子家庭,如胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。这是一个巨大的宇宙和未知的分子,大多数物种的功能在健康和疾病是未知的。”cik说。

通过揭示肌肉中脂类的生物合成途径的核心影响健康,cik和团队希望突出的重要性和发现潜在的脂质研究。“我们当前的工作演示了一个基本的、具体的和守恒PCYT2-mediated脂质合成的作用在脊椎动物肌肉健康和让我们探索新的治疗途径改善肌肉健康在罕见疾病和老化,“写总结道。

参考:cik D, Elsayad K, Sezgin E, et al . PCYT2-regulated脂生物合成肌肉的健康和老龄化是至关重要的。Nat金属底座。2023年。doi:10.1038 / s42255 - 023 - 00766 - 2。

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