突变蛋白集群驱动致癌总量

替换一个氨基酸的突变的肿瘤抑制蛋白从圣险恶。德州联合机构的一项新研究表明为什么比以前更具破坏性。

无处不在的p53蛋白在其自然状态,有时被称为“基因组的《卫报》,“一线抵抗癌症。但突变形式出现在50%或更多的人类癌症和积极块癌症抑制。

研究大学的Peter Vekilov休斯顿莱斯大学(呃)和Anatoly Kolomeisky发现相同的突变蛋白可以聚合成集群。这些反过来成核的形成淀粉样原纤维,主要嫌疑人在癌症和神经系统疾病如阿尔茨海默氏症。

p53凝结成集群是由不稳定的蛋白质的dna结合蛋白的口袋里当一个精氨酸氨基酸和谷氨酰胺取代,他们报道。

“这是知道这种蛋白质的突变是癌症的主要来源,但机制仍然未知,“Kolomeisky说,教授和主席赖斯的化学和化学和生物分子工程学教授。

“这知识差距大大限制试图控制聚合和建议新的癌症治疗,“Vekilov说,约翰和丽贝卡·莫尔斯的化学和生物分子工程学和化学教授。

突变型p53集群,与由Vekilov发现解决方案的其他蛋白质15年前,和他们泡核的淀粉样原纤维促使蛋白质的聚合体使用抑制癌症。“这是类似于神经紊乱大脑中发生了什么,但这是非常不同的疾病,“Kolomeisky说。

p53机制中所描述的美国国家科学院学报》上可能类似于那些形成功能和病理固体像小管,丝,镰状细胞聚合物,淀粉和晶体,Vekilov说。

呃研究员结合三维共焦图像的乳腺癌细胞在实验室的化学和生物分子工程解决方案的Navin同光散射和光学显微镜进行纯化蛋白的Vekilov实验室。

透射电子显微镜显微图集群和原纤维形成的贡献由迈克尔·谢尔曼在加尔维斯敦德州大学医疗分部(UTMB)支持这项研究的主要结果,分子模拟Kolomeisky的组

都证实了p53突变称为R248Q通过一个两步过程形成介观冷凝物。理解的机制可以提供洞察治疗各种癌症,操纵p53或者相关的信号通路,Vekilov说。

在正常细胞的情况下,p53的浓度相对较低,所以聚合的概率很低,他说。但存在p53突变时,概率增加。

“实验显示这些集群的大小与p53的浓度无关,“Kolomeisky说。“p53突变甚至会正常p53总量。的原因之一的现象称为丧失功能”。

如果连一个小变异的相对比例,这足以杀死或更低的能力正常,野生型p53对抗癌症,据研究人员。

水稻模拟显示正常p53蛋白紧凑,容易与DNA结合。“但突变体有更开放的构象,使他们与其他蛋白质,给了他们一个更高的倾向产生冷凝,“Kolomeisky说。“可能是未来的抗癌药物将目标突变体的方式抑制这些聚集的形成,并允许野生型p53做它的工作。”

参考:杨DS,恐怖,Davtyan et al .介观富含蛋白质的集群主机突变型p53淀粉样原纤维的成核。PNAS。2021,118 (10)。doi:10.1073 / pnas.2015618118

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