神经胶质瘤的突变糖分会让他们免疫疗法

神经胶质瘤免疫治疗,处于敏感状态中的一个常见突变的发现研究人员认为可能会有更广泛的对所有神经胶质瘤患者治疗的影响。

一个常见的基因突变,或错误,可能对神经胶质瘤的关键使免疫疗法更有效,根据新的小鼠模型的发现来自密歇根大学的健康Rogel癌症中心。

另一个氨基酸精氨酸和组氨酸的一个子集,这些大脑和神经系统肿瘤引发的一系列变化,事实证明,糖分会让他们刺激疗法治疗,他们本可以很大程度上抵抗。

有发现这个敏感性和映射的底层机制,研究小组发现了一种血液中肿瘤分泌的生长因子窝藏突变——一个已经被医生用来刺激白细胞的生产,减少感染的风险在接受化疗的病人中,承诺让神经胶质瘤治疗方法更有效。该发现发表在科学进步。

“这是出名的大约十低级神经胶质瘤患者,这个IDH1突变有更长时间中位数生存,”说,这项研究的文章的第二作者玛丽亚·卡斯特罗博士,神经外科教授,在密歇根大学细胞和发育生物学。“我们试图理解为什么出发,看看是否有差异,可以用来改善结果更广泛。”

小鼠模型的神经胶质瘤没有IDH1突变,g - csf,产生的血管生长因子突变表亲,逾一倍平均生存时间。免疫疗法还在的时候,更深远的影响,研究发现。

甚至是低级的神经胶质瘤的绝症,最终回来后治疗的化疗,放疗和手术。

“这是一个不可避免的命运,所以我们真正需要的新疗法,”卡斯特罗说。

首先,他们需要一个小鼠模型

当团队开始,没有小鼠模型对于这个低级神经胶质瘤亚型,与IDH1突变和另外两个突变被发现时都用它。所以,他们开发了一个。

这样做可以让他们更好地学习生物变异的影响以及免疫system-stimulating基因治疗对小鼠的影响,没有突变。

治疗,叫做TK + Flt3L单纯疱疹I型胸苷激酶+ Fms-like酪氨酸激酶ligand-mediated免疫刺激基因疗法,都是一样的,是由该集团,然后部署在第一阶段临床试验在密歇根大学对胶质母细胞瘤(NCT01811992)领导的研究文章的第二作者佩德罗•洛温斯坦医学博士教授,博士,神经外科的细胞和发育生物学。

”non-mutant肿瘤,当我们对待动物的免疫治疗,改善生存和有相当数量,超过20%,患肿瘤的实验结束时,“洛温斯坦说。”但在IDH1突变的老鼠,我们看到了一个非常深刻的影响- 90%存活肿瘤长期保持自由。”

最大的问题是为什么。

使用一些复杂的技术包括单细胞RNA序列,研究人员发现,在non-mutant肿瘤,免疫疗法有效是因为有一群先前不为人知的抗免疫反应细胞肿瘤微环境。

在IDH1突变的肿瘤,然而,这些相同的细胞,但他们的运行方式是不同的,失去了immune-suppressive属性,马哈茂德•艾哈迈迪Alghamri第一作者解释说,博士,博士后研究员Castro-Lowenstein实验室。

单一氨基酸差异IDH1足以改变酶的功能,使它产生一个新的代谢物——2-hydroxyglutarate,或2 hg。

“这代谢物的作用是引出一个非常深刻的表观遗传改造—也就是说,它改变了肿瘤细胞内的基因表达,”卡斯特罗补充道。”,我们发现,这就导致血液的生产和释放生长因子称为粒细胞集落刺激因子,或g - csf。”

和它是导致改变immune-suppressive g - csf细胞在肿瘤微环境中,使他们停止immune-suppressive,团队精心拼接起来。

基础研究到临床应用

有了这些知识,进一步的实验表明,g - csf,已应用于临床,作为癌症患者免疫系统升压与non-mutant IDH1老鼠也增加了他们的生存。并给它结合刺激免疫基因治疗有更大的影响。

该小组还证实,病人有神经胶质瘤IDH1突变也有更高水平的g - csf循环血液中——一个线索,研究结果将适用超出了小鼠模型。

洛温斯坦表示,下一步将致力于将这些发现移动到一个临床试验,在当前的基础上,使用免疫疗法/基因疗法组合进行试验。

“我们的研究显示两个主要方面:IDH1突变的患者可能受益于免疫疗法由于g - csf肿瘤产生,”他说。”,没有突变的患者可能受益于治疗结合g - csf和免疫疗法”。

参考:Alghamri女士,麦克莱伦提单,Avvari RP, et al . g - csf由突变IDH1分泌神经胶质瘤干细胞破坏骨髓细胞免疫抑制和增强免疫治疗的疗效。Sci副词。7 (40):eabh3243。doi:10.1126 / sciadv.abh3243

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