SHMOOSE蛋白质的突变与阿尔茨海默氏症的风险

新发现的小蛋白的突变被连接到一个在阿尔茨海默氏症的风险显著增加,扩大已知基因目标疾病和呈现一个新的潜在途径治疗,根据一项新的南加州大学学习。

蛋白质,称为SHMOOSE,是一个小小的“microprotein”由一个新发现的基因编码线粒体在细胞内的能源生产。基因突变在这个部分能灭活SHMOOSE microprotein和与高20 - 50 %阿尔茨海默氏症的风险在四个不同的群体。近四分之一的欧洲血统的人的变异版本的蛋白质,研究人员称。

这项研究刊登星期三,9月21日在《华尔街日报》《分子精神病学》。

研究人员说,实质性的风险和盛行的这种未知突变区分它与其他蛋白质参与阿尔茨海默氏症。除了APOE4——最有效的已知的遗传风险因子的疾病,只有有限数量的其他基因突变已确定这些只有温和的风险增加了不到10%。也,因为microprotein的大小大约是胰岛素肽,它可以很容易地管理,提高其治疗的潜力。

“这一发现打开了令人兴奋的新方向发展精密medicine-based治疗阿尔茨海默病,关注SHMOOSE目标区域,”说普科恩老年医学教授、医学和生物科学和该研究的资深作者。“政府SHMOOSE类似物在带有突变的个体和产生突变蛋白可能在神经退行性衰老和其他疾病有好处。”

布伦丹·米勒,22神经科学博士学位研究生和研究的第一作者,使用大数据技术来识别基因变异与疾病风险相关的线粒体DNA。分析揭示了基因突变后阿尔茨海默病的风险增加,脑萎缩,和能量代谢,米勒和他的同事们发现,变异的基因编码的SHMOOSE microprotein并开始研究其突变和默认形式。研究人员声称SHMOOSE是第一个mitochondrial-DNA-encoded microprotein已发现使用抗体和质谱分析。

microprotein似乎修改能量信号和代谢的中枢神经系统。它被发现在脑脊液神经元线粒体及其含量与阿尔茨海默病的生物标志物。各种细胞培养和动物实验表明,SHMOOSE改变大脑的能量代谢部分居住的一个至关重要的部分线粒体,线粒体膜内。

一个新兴的研究领域

米勒说,这些发现凸显了microproteins相对较新的领域的重要性。几十年来,科学家们研究了生物学主要通过考虑一组20000个大型蛋白质编码基因。然而,新技术凸显了成千上万的潜在基因编码microproteins小。

“microproteins领域仍然是那么新,”米勒说。“我们甚至还不知道有多少microprotein基因功能,研究潜在的成本从列表中一个一个microprotein上万太昂贵和低效的。我和我的同事的方法用于检测SHMOOSE显示的力量与分子和生化技术集成大遗传学数据,发现功能microproteins。”

南加州大学戴维斯伦纳德研究人员正在研究的领导人microproteins,特别是线粒体基因组中编码。2003年,科恩和他的同事们的三个研究小组独立地发现蛋白质humanin,似乎保护健康影响阿尔茨海默氏症,动脉粥样硬化和糖尿病。在过去的几年里,科恩实验室发现了其他几个线粒体microproteins,包括小humanin-like肽,或SHLPs和一个microprotein称MOTS-c,一个exercise-mimetic肽,肥胖和脂肪肝已进入临床试验。

参考:米勒B, Kim SJ Mehta HH, et al。线粒体DNA阿尔茨海默病的变化揭示了一个独特的microprotein称为SHMOOSE。摩尔精神病学。2022年。doi:10.1038 / s41380 - 022 - 01769 - 3

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