从ALS突变在非编码DNA保护大脑
信贷:奥特曼Gerd / Pixabay
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基因突变与疾病通常意味着坏消息。基因突变在超过25,例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症,或肌萎缩性侧索硬化症,他们都会增加患这种无法治愈的疾病的风险。现在,教授领导的一个研究小组。伊兰Hornstein魏茨曼科学研究所的有关ALS的新基因,但是这个包含突变的一种不同:他们似乎发挥防守,而不是进攻,在疾病中的作用。
新与ALS基因位于基因组的一部分曾被称为“垃圾DNA。“这占超过97%的基因组DNA,但因为它不编码蛋白质,它曾经被认为是,嗯,垃圾。今天,尽管这非编码DNA仍被视为生物暗物质,是已知的作为一个至关重要的指导手册。内时,它决定了基因编码DNA——做编码蛋白质的开启和关闭。
在魏茨曼Hornstein的实验室的分子神经科学和分子遗传学部门研究神经退行性疾病——也就是说,神经元退化和死亡的疾病。团队专注于我们的非编码DNA。“这个巨大的,非编码基因的一部分被忽视在寻找神经退行性疾病的遗传起源ALS,“Hornstein解释道。“这是尽管大多数ALS情况下,蛋白质不能解释疾病的出现。”
许多人知道ALS多亏了冰桶的挑战几年前的病毒。这种罕见的神经系统疾病袭击运动神经元,神经细胞负责控制随意肌运动参与从走路,说话和呼吸。神经细胞逐渐死亡,最终导致呼吸衰竭和死亡。ALS的症状之一是炎症的大脑区域连接到死亡神经元,造成免疫机制在大脑中。
“我们的大脑有一个免疫系统,”陈埃坦博士解释道,这项研究在实验室Hornstein的一起Aviad Siany。“如果你有一种退行性疾病,大脑的免疫细胞,称为小胶质细胞,将试着保护你,攻击神经退化的原因。”
问题是在肌萎缩性侧索硬化症、神经退化变得如此严重的慢性小胶质激活大脑中上升到极高的水平,把有毒的。免疫系统从而最终导致损害大脑开始保护,导致更多的运动神经元的死亡。
这就是这个新发现,今天公布的在自然神经科学,进来。魏兹曼科学科学家关注的基因称为IL18RAP,长时间会影响小胶质细胞,发现它可以包含突变,减轻小胶质细胞的毒性作用。“我们发现了这种基因的突变,减少炎症,”埃坦说。
在分析6000多名ALS患者的基因组,超过70000人没有ALS,研究人员得出结论,新发现的突变降低患ALS近五倍的风险。因此对ALS患者极其罕见的这些保护突变,这些罕见的港口他们倾向于发展疾病的患者大约六年后,平均而言,比那些没有突变。换句话说,突变似乎与一个核心ALS的过程,延缓疾病的核计划。
来证实这些发现,研究人员利用基因编辑技术来保护突变引入ALS患者干细胞,使这些细胞成长为小胶质细胞在实验室。然后他们培养小胶质细胞,有或没有保护突变,与运动神经元在同一个盘子。小胶质细胞窝藏保护突变被发现是那么咄咄逼人运动神经元比小胶质细胞没有突变。“运动神经元存活大大延长培养时保护小胶质细胞,而不是普通的“Siany说。
埃坦指出,研究结果对ALS产生潜在影响的研究。“我们已经发现了一个新的神经通路,”她说。“未来的研究可以检查是否调节这一途径可能对患者有积极的影响。在更一般的层面上,我们的研究结果表明,科学家不应忽视非编码区域的DNA——不仅在ALS的研究,但在研究其他疾病的遗传因素。”
参考:使团团长C, Siany Hornstein E, et al。全基因组测序表明,变异的白介素18受体辅助蛋白质3′UTR防止肌萎缩性侧索硬化症。Nat >。2022;25:433 - 445。doi:s41593 - 022 - 01040 - 6
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