一项研究检测了患有一种罕见疾病的人的基因突变，这种疾病会让他们停止出汗或感觉疼痛，这可能为为患有慢性疼痛的人确定新的药物靶点指明了方向。
慢性疼痛和阿片类药物危机
慢性疼痛影响5000万成年人在美国，应对危机的努力已经产生了灾难性的后果。阿片类药物危机已经困扰美国20多年了，它始于将成瘾性阿片类止痛药作为非成瘾性药物进行营销。临床医生在努力帮助他们受伤的病人，热情地开这些药物，导致了一个疫情普渡制药公司明知他们的阿片类药物奥施康定会使人上瘾，但在营销中却假装不是这样，因此被处以3.65亿美元的罚款。人们迫切需要新的、不上瘾的药物来治疗疼痛。“慢性疼痛是一个全球性的公共卫生问题，”São保罗大学的助理教授、该研究的资深作者黛博拉·谢赫特曼告诉记者188金宝搏备用技术网络。
一种极其罕见的情况
Schechtman和她的团队检查了231名患者的遗传数据，他们患有一种极其罕见的疾病，被称为先天性无汗疼痛不敏感症(CIPA)。大约1.25亿人中就有一人受到CIPA的影响，它会导致痛觉丧失(感觉疼痛的能力)，无法出汗，还会产生更广泛的症状，如发育迟缓和智力障碍。
CIPA是由一种叫做NTRK1它编码大脑中一种重要的受体，原肌凝蛋白受体激酶A (TrkA)。TrkA是由一种叫做神经生长因子(NGF)的分子激活的，在大脑发育过程中，它会导致痛觉神经元的形成。
在成熟的大脑中，NGF和TrkA信号通路会导致炎症和神经疼痛。CIPA对这一途径的影响使得患者的基因数据成为该小组的明显目标。“TrkA突变可能会完全取消NGF信号，具有这些突变的患者感觉不到疼痛。了解不同的突变如何影响疼痛信号通路可能有助于确定新的靶点和开发新的药物先导，”Schectman解释说。
先前在小鼠身上的研究试图通过TrKA或NGF广泛抑制信号传导，但遇到了障碍，Schechtman说:“废除[…]NGF信号可能会影响神经元重塑，产生不必要的副作用。特别识别由NGF介导的导致疼痛、不影响神经元重塑的通路，并抑制这些通路可能会减少副作用。”
映射突变
为了研究可能导致停止疼痛的确切突变，研究小组将CIPA患者的遗传数据映射到TrkA的模拟3D模型上。研究小组在整个基因组中一共发现了467个突变NTRK1基因。他们指出，许多突变影响了一个叫做激酶结构域的区域，该区域在加速涉及受体的化学反应中起着作用。
基于之前的证据Schechtman和他的团队知道一种叫做磷脂酶(PLC)的酶γ)可能在TrkA疼痛信号传导中发挥作用。他们注意到CIPA患者的许多突变中断了TrkA激酶结构域与PLC之间的结合γ。
米模仿干扰了疼痛通路
研究小组决定使用一些诡计来破坏疼痛通路。他们创造了一个可以欺骗的模仿者PLC)γ与它结合而不是TrkA，减少的量疼痛信号通过这个分子传递。
研究人员表明，他们的诱饵分子TAT-pQYP在人类胚胎肾细胞中发挥了预期的作用，然后继续证明注射了该分子的小鼠对炎症性疼痛的敏感性降低。
作者对他们的发现持谨慎态度——所分析的途径很复杂，通常在不同的生化过程中有许多作用，可能会导致意想不到的副作用。但Schechtman明确表示，需要继续进行此类研究，为慢性疼痛患者找到解决方案。“大约50%的患者对所有可用药物都有抗药性。更多地了解疼痛途径有助于确定新的靶点和开发新的治疗药物，”她总结道。
参考: Moraes BC, Ribeiro-Filho HV, Roldão美联社等．先天性疼痛不敏感患者中TrkA突变的结构分析揭示了PLCγ作为镇痛药物靶点。科学。信号．2022;15.doi:10.1126 / scisignal.abm6046
