纳米颗粒高活性肿瘤生长缓慢,避免副作用

抗癌药物,刺激人体的免疫系统攻击肿瘤是一种很有前途的治疗许多类型的癌症。然而,这些药物产生太多的系统性炎症了静脉注射时,用在患者身上有害。

麻省理工学院的研究人员已经提出了一个可能的方式绕过障碍。在一项新的研究中,他们发现,当免疫刺激性高活性化合物-不活跃的药物,需要激活体内为最优调谐激活时间、药物引起的免疫系统攻击肿瘤时没有副作用,药物的活性形式。

研究人员设计了基于一类高活性化合物与bottlebrush-like结构化合物imidazoquinolines (imd)。老鼠接受这些洗瓶刷高活性化合物设计与优化激活动力学显示显著减少肿瘤的生长,没有副作用。研究人员希望这种方法可以用来提高癌症患者的免疫系统反应,尤其是当结合其他免疫治疗药物或癌症疫苗。

“我们的洗瓶刷前体药物图书馆使我们能够显示出免疫控制免疫疗法动力学的影响,让我们提高免疫反应而减少副作用,”Sachin Bhagchandani说,一位麻省理工学院的研究生是该研究的第一作者。“这种方法开辟了途径为科学家们想脱钩毒性一些有前途的免疫治疗药物。”

耶利米·约翰逊,一位麻省理工学院的化学教授,达雷尔欧文Underwood-Prescott教授预约在麻省理工学院的生物工程和材料科学与工程部门,论文的资深作者,发表在今天科学的进步。欧文也是一个麻省理工学院的副主任科赫研究所综合癌症研究和MGH拉根研究所的一员,麻省理工学院和哈佛大学。

定制的高活性化合物

有机分子称为imd与细胞受体结合称为toll样受体发现巨噬细胞和其他细胞的先天免疫系统。当激活时,这些细胞开始产生细胞因子和其他炎症分子。

1997年,美国食品药品管理局批准局部IMD药物来治疗某些类型的皮肤癌。从那时起,许多其他IMD药物已在临床试验中测试多种类型的癌症,但都批准了,部分原因是太多的系统性炎症产生的药物。

麻省理工团队着手探索高活性化合物是否imd,灭活,直到把“on”的肿瘤微环境,可以减少这些副作用。近年来,约翰逊的实验室已经开发了一个新的类型的形状像一个前药平台洗瓶刷。这些纳米级,圆柱结构由链延长从中央支柱,给分子bottlebrush-like结构。灭活的药物会沿着洗瓶刷骨干通过可分裂的连接器定义活跃IMD释放的速度。

研究者生成和比较六洗瓶刷高活性化合物,只有不同的释放率,为了研究药物前体激活抗肿瘤反应动力学的影响。使用这些洗瓶刷高活性化合物,研究人员希望他们可以提供积极imd肿瘤,同时避免释放到血液中。

“我们合成的能力六洗瓶刷高活性化合物具有相同大小和形状独特允许我们隔离并释放动力学研究的一个关键变量。激动人心的是,我们发现可以识别前药结构限制IMD暴露于整个身体,从而避免毒性,这激活肿瘤给抗肿瘤功效,”约翰逊说。

在细胞和小鼠初步研究,研究人员发现fastest-activating高活性化合物引起的几种副作用,包括减肥和细胞因子水平升高。然而,中期和自缓释版本没有产生这些影响。

然后研究人员测试了IMD洗瓶刷高活性化合物在两个不同的小鼠模型的结肠癌。因为高活性太小(approximately10纳米),它们能够有效地积聚在肿瘤。一旦在那里,他们被先天免疫细胞,在那里他们的连接基团裂解。活跃的结果发布imd导致免疫细胞释放细胞因子和其他分子创造一个炎性环境。这一系列事件附近激活T细胞攻击肿瘤。

在这两种模型,小鼠的洗瓶刷高活性化合物显示显著减缓肿瘤的生长。治疗时加上一个检查站封锁抑制剂——另一类免疫治疗药物,肿瘤完全消失在大约20%的老鼠。

而小鼠在这项研究中,使用的IMD称为resiquimod,减肥,细胞因子水平升高,白细胞计数减少,正如所料,老鼠给resiquimod洗瓶刷高活性化合物并没有显示任何这些影响。

“我们的分子能够安全地降低这些影响通过控制有多少活跃的血液中药物释放,“Bhagchandani说。“如果你减少释放的活性化合物,然后你可以得到抗肿瘤的作用在肿瘤部位没有系统性副作用。”

增强的响应

研究结果表明,最有希望用于IMD洗瓶刷高活性化合物可以给他们连同另一个刺激免疫反应的药物。另一种可能性是使用IMD蝇子高活性化合物作为佐剂来增强免疫系统对癌症疫苗的反应。

“花蝇子前体药物的能力策略改变,药物在体内积累和活跃时是很有吸引力的安全激活免疫反应对癌症或其他疾病,”欧文说。

参考:Bhagchandani SH, Vohidov F,铣勒,等。工程动力学TLR7/8受体激动剂释放洗瓶刷高活性化合物使tumor-focused免疫刺激。Sci副词。2023;9 (16):eadg2239。doi:10.1126 / sciadv.adg2239

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