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神经缺陷与亨廷顿氏舞蹈症“管家”

两个大脑细胞集群的图像,一个人口密集和其他人口稀少。
一项研究从圣路易斯华盛顿大学医学院的显示,随着患者年龄的增长,亨廷顿氏舞蹈症损害自噬,细胞消除浪费。左边显示神经元从皮肤细胞变成一个年轻的病人pre-symptomatic亨廷顿氏舞蹈症。右边是神经元从一个年长的有症状的患者的皮肤细胞转化杭丁顿氏症;这些细胞是稀疏的,因为衰老过程削弱自我吞噬,导致细胞死亡。信贷:Youngmi哦,Seongwon李。

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亨廷顿氏舞蹈症、致命的遗传性神经退行性条件,是由遗传引起的错误出现在出生,尽管它的症状往往不开始直到成年。圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们一直试图了解衰老过程触发出现症状,与期望,这些知识可以治疗,延迟或阻止神经退化。


为此,来自华盛顿大学的一项新的研究表明,随着患者年龄的增长,这种疾病逐渐损害细胞的一个重要过程称为自噬细胞负责消除浪费。在亨廷顿这个管家是重要的,因为建设浪费的一种特定的神经元会导致这些细胞的过早死亡。


自噬途径的研究还表明,增强皮肤细胞的神经元,创建亨廷顿氏舞蹈症患者保护细胞免受死亡。


“我们的研究揭示了衰老引发的损失至关重要的自噬过程,暗示着我们如何试图恢复这一重要功能,目的是延缓甚至阻止亨廷顿氏舞蹈症,”资深作者说Andrew s .柳博士学位华盛顿大学发育生物学教授。


这项研究中,10月27日发表在《自然神经科学》,也可能提供线索理解老化一般认知能力的下降。


亨廷顿氏舞蹈症破坏一种特定类型的大脑细胞称为介质带刺的神经元,造成的损失不随意肌运动,心理健康受损和认知能力下降。患者通常住约20年后这种疾病首先出现的迹象。


在这项研究中,研究人员重组患者的皮肤细胞中带刺的神经元使用他们开发的技术,允许成人皮肤细胞直接转化成各种类型的脑细胞,根据信号分子的具体配方的皮肤细胞接触。更常见的技术包括使用干细胞——但干细胞重置细胞生物钟早期发育状态,学习时不有用的疾病,只有成为成年的症状。


“我们收集了不同患者的皮肤细胞样本的年龄和建模前后疾病症状发展,这使我们能够识别年轻和年长的亨廷顿氏舞蹈症患者之间的差异,”柳说。“我们知道一定有一些变化,随着患者年龄的增长。他们都有一个基因突变杭丁顿蛋白基因。我们想找到年轻的病人没有任何症状的区别及以上患者疾病的积极迹象。”


Yoo和他的同事们,包括co-first作者Youngmi哦,博士和Seongwon Lee博士人员Yoo科学家的实验室,发现媒介棘神经元从皮肤细胞重新编程的老年患者症状杭丁顿氏症产生非常高的一个叫做miR-29b-3p微rna分子。这些高水平未见的重组神经元的年轻亨廷顿患者或重组从任何年龄的健康个体神经元。研究人员表明,微引发了一系列事件,包括损害在这些细胞自噬。当皮肤细胞完成转换成神经细胞,他们开始生产问题微自噬减慢,细胞开始死亡。


研究人员继续表明,减少水平的microRNA允许自噬继续和保护神经元的死亡。此外,他们发现,提高自噬的化合物称为G2病变神经元死亡的保护。随着剂量的增加人员G2,防止细胞死亡了。


G2来源于一系列类似物被发现实验室的合作者大卫·波尔马特博士医学事务执行副总理,乔治和卡罗尔·鲍尔医学院的院长和斯宾塞·t·安·w·奥林特聘教授;加里·西尔弗曼,医学博士哈丽雅特·b·Spoehrer教授和负责人儿科;和斯蒂芬·c·Pak博士学位儿科教授新生儿医学部门。G2被确定通过自噬增强药物的高通量筛选,可以正确的变异的细胞积累alpha-1-antitrypsin Z alph-1-antitrypsin不足导致肝脏疾病(ATD)。G2化合物可以代表有吸引力的候选人在亨廷顿氏舞蹈症,防止神经退化肝病alpha-1-antitrypsin不足或者其他疾病中异常积累错误折叠的蛋白质是细胞毒性。


研究还发现了什么可能是一个诱人的线索来理解认知能力下降在正常老化。当比较症状神经元pre-symptomatic神经元和年轻和老年人健康的神经元,神经元的研究人员发现,健康的老年人小幅升高,产生有害微,但神经元的数量远远小于亨廷顿氏舞蹈症患者症状。研究表明,即使在正常健康的老龄化,媒介棘神经元逐渐产生低水平的微rna,这可能会干扰细胞自噬的健康。


“通过建模疾病的整个生命周期不同阶段,我们可以确定老化在疾病发病过程中发挥作用,如何“柳说。“有了这些信息,我们可以开始寻找方法推迟发病。我们的研究也表明,触发分子亨廷顿氏病发病的下降与年龄有关的神经功能有一定的作用。了解组件的老化,引发神经退化可能有助于开发新的治疗和预防策略亨廷顿氏舞蹈症和其他神经退行性疾病,随着年龄的增长发展。”


Yoo和他的团队也正在与其他合作者使用他们的细胞重新编程技术调查形式的老年痴呆症,tauopathy和其他神经退行性疾病。


参考:哦YM,李西南,et al .老年性亨廷顿氏舞蹈症Kim工作进展中建模直接重新编程patient-derived纹状体神经元自噬受损。Nat >。2022年。doi:10.1038 / s41593 - 022 - 01185 - 4


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