脊柱裂遗传学分析的新方法

威尔康奈尔大学医学研究人员正在使用机器学习(人工智能的一种形式)来阐明与脊柱裂相关的基因突变。在这种出生缺陷中，在怀孕期间形成脊髓的神经管没有闭合，导致脊神经暴露在外，导致瘫痪和其他并发症的高风险。

他们的新研究， 12月16日在PNAS在线发表，“使我们更接近能够为那些希望确保健康的分娩结果和受脊柱裂影响的婴儿的最大潜力的家庭提供精确医疗方法，”资深作者说玛格丽特·伊丽莎白·罗斯博士，该中心主任神经遗传学中心神经科学教授费尔家族脑与心智研究所威尔康奈尔医学院内森·卡明斯神经学教授。

脊柱裂是一种复杂的遗传疾病，这意味着它通常不是由单个基因的故障引起的，而是通常需要几个基因的相互作用，这些基因以相对较小的方式发生了改变。环境条件，如营养和妇女正在服用的药物和补充剂也会影响胎儿健康。“我们面临的挑战是了解基因变异在单个家庭中的作用，再加上环境因素，这样我们就能尽最大努力确保宝宝健康，”罗斯博士说，他同时也是威尔康奈尔医学院神经遗传学和发育实验室的负责人。

研究导致脊柱裂的基因一直具有挑战性。带有特定基因突变的小鼠模型帮助研究人员深入了解了可能对神经管闭合很重要的遗传途径，研究人员已经在人类身上寻找这些遗传途径的改变。然而，这种科学调查方法的问题是偏见。“你往往会得到你想要的东西，”罗斯博士说。

为了找到预防和治疗复杂遗传疾病的方法，有必要减少“候选基因搜索”中固有的这种偏见，即避免将临床相关基因的搜索限制在已经涉及实验模型的基因上。研究我们的基因的一种方法是在全基因组关联研究(GWAS)中搜索完整的基因集，而不先入为主地了解导致疾病的原因。一个成功的GWAS需要数以千计的患者找到与疾病相关的特定突变。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据显示，虽然针对常见复杂疾病(如自闭症谱系，在美国每54名儿童中就有1名)收集了如此多的患者，但GWAS方法对于脊柱裂来说确实具有挑战性，因为在美国，每2758名活产婴儿中就有1名患者，或每年出生的1427名婴儿中就有1名患者。“我们需要设计新的方法，对不太常见但仍影响许多家庭的复杂遗传状况进行全基因组调查。”罗斯博士说。

为了解决这些障碍，Ross博士和她的同事们，包括威尔康奈尔医学院卡塔尔分部、贝勒医学院和斯坦福医学院的同事们，开发了一种无偏倚的方法来研究较少的人群，以寻找区分脊柱裂患者和非脊柱裂患者的基因，并应用进一步的系统生物学工具来评估这些基因与人类脊柱裂的相关性。研究人员检查了149名脊柱裂患者和149名具有相似遗传背景的健康对照者的基因组。罗斯博士说，因为脊柱裂很罕见，所以有必要对全球各地的人进行研究，以获得足够的数据。这就是为什么研究人员评估了来自美国和卡塔尔人的遗传信息。通过使用机器学习，即计算机算法对数据进行分类和分类，他们能够确定哪些具有预测功能改变变体的基因最有可能将病例与对照区分开。

然后，研究人员分析了这些基因在分子水平上与活动的关系。最重要的途径涉及葡萄糖和脂质代谢，这意味着身体分解和利用糖和脂肪为细胞提供能量和功能的能力。“这些过程与糖尿病和肥胖等疾病有关，”罗斯博士说。怀孕期间的糖尿病和肥胖都是神经管缺陷的已知危险因素。“这真的给了我们很大的鼓励，我们的机器学习方法正在提出临床相关的信息，”她说，而且这种方法正在识别支撑这种疾病的其他重要分子途径。

罗斯博士说:“我们将继续建立一个由临床医生和家庭组成的国际联盟，以增强这种方法在理解人类脊柱裂方面的力量。”最终，她希望能够分析想要怀孕的夫妇的基因组，以确定他们预防脊柱裂的最佳策略。例如，根据一些研究，对一些夫妇来说，额外的叶酸可能是一种很好的预防措施，而对另一些夫妇来说，服用肌醇之类的补充剂——可以支持细胞膜功能——可能有助于降低脊柱裂的风险。她说:“有一天，我们将能够向个别夫妇提供咨询，告诉他们什么是最有效的途径，让他们有一个健康的分娩结果，并为患有脊柱裂的儿童提供咨询，以优化他们的发育和成年后的生活质量。”

参考:王志强，王志强，等。人类基因组的系统生物学分析指出了导致脊柱裂风险的关键途径。PNAS．2021; 118(51)。doi:10.1073 / pnas.2106844118

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