新的大脑区域与可卡因上瘾的老鼠

研究人员发现,阻断某些乙酰胆碱受体在外侧缰(LHb),大脑的这一区域平衡奖励和厌恶,使它难以抗拒寻求可卡因的老鼠模型冲动行为。这些发现对这些受体识别一个新角色,可能代表未来发展的目标治疗可卡因使用障碍。目前没有批准药物治疗可卡因使用障碍。

发表在《神经科学杂志》上,该研究得到了国家药物滥用研究所(尼达),美国国立卫生研究院的一部分。在2020年,超过41000人死于吸毒过量兴奋剂、包括可卡因和甲基苯丙胺。开发安全有效的药物帮助治疗可卡因成瘾和其他兴奋剂扩大至关重要的选择提供给人们寻求治疗和帮助维持复苏。

“这一发现为研究人员提供了一个新的、特定目标解决的问题一直难以捉摸——发展中治疗可卡因成瘾,”尼达说,诺拉Volkow。”正如我们所看到的与药物治疗阿片样物质使用障碍,增加这个工具从过量临床护理可以拯救生命并大大改善健康和生活质量。”

成瘾科学研究者们特别感兴趣LHb作为未来治疗发展的目标,因为地位之间的一个接口的大脑区域参与推理和其他高阶思维过程和调节情绪和奖励——因素已知与物质使用障碍以及主要的抑郁症。例如,这些地区参与调节行为,例如弃权的奖励时,决心不“有益的”。

建筑在以前的工作建立LHb的重要性和乙酰胆碱受体信号传导冲动cocaine-seeking,本研究进一步定义LHb神经元的细胞机制规范这一行为。研究人员使用行为范式叫做/勿动蛋白模型大鼠。在这个模型中,老鼠被训练服用可卡因,杠杆式压力机导致注射的药物。这是紧随其后的是特定的训练去/勿动蛋白任务中可卡因灯火通明时可用(去),但当灯光(勿动蛋白)。动物很快就学会了没有可卡因时停止反应。

研究人员然后化学操纵LHb,评估对老鼠的影响保留他们对可卡因的反应能力。他们发现响应抑制可卡因被阻断受损的一种特定类型的毒蕈碱的乙酰胆碱受体,称为M2Rs,实验叫做afdx - 116的药物,而不是一种名为pirenzepine块其他的药物被称为M1Rs毒蕈碱的乙酰胆碱受体。因此,当M2Rs被封锁在LHb啮齿动物甚至都不再能够停止响应可卡因时不可用(“勿动蛋白”条件),尽管训练。这表明增加LHb M2R函数可能代表一个潜在的目标治疗冲动药物寻求和物质使用障碍。

研究人员还研究了细胞机制M2Rs改变LHb神经元活动通过测量这些神经元的电活动的变化响应acetylcholine-like药物。尽管这些药物降低兴奋性和抑制性输入到LHb神经元,抑制有净增长,可能占乙酰胆碱的能力限制冲动可卡因寻求。

“LHb就像一个接口之间的理性思维在前脑和调制神经传递素,例如多巴胺和5 -羟色胺,起源于中脑,决策过程和情绪调节是很重要的,”卡尔Lupica说,博士,首席的电生理学研究部分尼达的计算和系统神经科学分支。“虽然这项研究与可卡因有关的直接结果,对冲动也有更大的影响,因为这与其他药物以及精神疾病像强迫症。我们未来的研究将探索LHb活动和冲动行为之间的关系与其他毒品,如大麻和海洛因等阿片类药物。”

虽然针对M2Rs承诺,有挑战,因为毒蕈碱的乙酰胆碱系统参与从调节心率,影响晕车,和控制血管舒张。这些受体也坐落在整个身体,包括许多其他的大脑区域。还需要进一步的研究开发目标方法的M2Rs LHb不会引起一连串的副作用,并作为第一步研究人员现在正试图确定在大脑中乙酰胆碱释放LHb起源。

参考:沃尔夫中投、黄EK Ijomor EC,萨帕塔,霍夫曼AF, Lupica CR。毒蕈碱的乙酰胆碱M2受体调节外侧缰神经元活动和控制可卡因寻求行为。J >。2022年。doi:10.1523 / jneurosci.0645 - 22.2022

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