新Brain-Permeable药物靶点黑色素瘤脑转移

• 第一次脑转移的背景下,VHIO-led研究已经证明BRAF抑制剂的显著的临床疗效,C1a,可以穿过血脑屏障。

• 发表在癌症研究,发现揭示C1a有力而持久的抗肿瘤活性的patient-derived mutant-BRAF-driven黑色素瘤脑转移的临床前模型,甚至在复发批准BRAF和BRAF / MEK抑制剂。

• 结果支持这个新颖的化合物的临床开发和临床试验正在测试它的功效在黑素瘤脑转移。

• 旨在打击潜力,未来疾病进展C1a治疗后,调查人员也公布了耐药机制,发现组合免疫疗法治疗防止电阻和肿瘤复发。

根据最近的统计数据恶性黑色素瘤是死于皮肤癌的主要原因有超过五万七千死亡病例估计2020年全球。黑色素瘤的发病率呈上升趋势,需要开发更有效、有针对性的治疗,改善这些患者的治疗结果是至关重要的。

患有肿瘤类型可以表现为脑转移是出了名的难以治疗和毁灭性的疾病。具体来说,脑转移检测在7 - 20%的患者在诊断,并在约70%在疾病的后期,主要发生在大脑中的频繁复发转移性网站。

虽然当前套批准治疗这个病人人口包括免疫抑制剂(艾多酷),检查站和组合BRAF和MEK抑制剂(BRAFi / MEKi),如dabrafenib encorafenib, binimetinib trametinib,分别有大大改善了患者的生存BRAF V600E / K-mutated黑色素瘤,并不是所有的病人对艾多酷,收购阻力批准BRAFi / MEKi不可避免,最终发生。重要的是,脑转移病灶反应不太好治疗颅外病变。这在一定程度上是由于这一事实药理成分不到达大脑,因为他们不穿过血脑屏障。

发表在癌症研究,美国癌症研究协会杂志》(AACR),研究由琼Seoane主任Vall d ' hebron临床和转化研究肿瘤研究所(VHIO),寻求应对这种未满足临床需要。研究人员旨在描述一个强有力的的功效brain-penetrant BRAF抑制剂,C1a,可以穿过血脑屏障。他们评估这部小说剂治疗后疾病进展治疗与BRAFi BRAFi / MEKi组合。

的brain-penetrant BRAFi C1a开发优化的大脑渗透,避免矛盾的激活MAPK信号通路(悖论断路器),并有选择地目标BRAF V600E / K肿瘤。考虑到这些属性,研究人员建议C1a可以承诺脑转移患者的一种有效的治疗途径BRAF V600E / K-mutated黑色素瘤。

把C1a通过其对脑转移的步伐

由琼Seoane,研究调查人员评估C1a的功效在体外和在活的有机体内在黑素瘤细胞系和patient-derived模型BRAF V600E-mutant脑转移复发后治疗后与BRAFi MEKi疗法。

批准BRAFi相比,C1a引发强劲反应BRAF V600E patient-derived模型。这些发现支持其强大的渗透性,活动,和力量作为一个悖论断路器。研究人员接下来评估dabrafenib的活动和C1a。通过执行进行比较,并与C1a dabrafenib,结果表明C1a优于dabrafenib高出10倍剂量的管理。此外,数据表明,C1a可以增加生存超过三倍与处理或复发BRAF和MEK抑制剂的组合。在最大化此外,治疗剂量C1a导致疾病的缓解这些批准的抑制剂在肿瘤进展治疗。

“重要的是,我们的调查显示,大脑惊人的活动转移模型类似于extra-cranial,实现模型,”琼Seoane说通讯作者本研究除了Piergiorgio Pettazzoni,罗氏药物研究与早期开发pRED,罗氏创新中心巴塞尔(瑞士)。

“在最佳剂量,C1a实现有效和增加暴露在大脑中舱,和优越的结果与其他BRAF抑制剂相比,即使在剂量模仿这些BRAF和MEK抑制剂的临床批准方案。我们的发现指出潜在的积极成果的临床试验测试C1a化合物,目前正在进行“添加琼Seoane ICREA研究教授、首席研究员VHIO的基因表达和癌症。

寻找癌症药物的耐药性机制

癌症的残酷的现实是,获得性耐药靶向治疗最终发生。为了应对这一预期的现象,研究人员还研究了耐药机制来防止肿瘤逃避C1a,并试图确定一个潜在的组合治疗策略,进一步延长抗肿瘤反应。

的体外分析肿瘤复发展现C1a证明MAPK-reactivation发生的主要耐药机制在外围和脑转移性设置,与BRAF激酶结构域重复的主要驱动阻力。

“这些见解将有助于识别健壮的生物标记物的响应,最终引导患者分层在临床试验中,“co-first酯Bonfill-Teixidor说,这项研究的作者和博士后研究员琼在VHIO Seoane基因表达和癌症集团。

C1a:加大相结合

抗肿瘤的转录组分析显示炎性表型表明一个明确的免疫系统的影响。考虑到immune-checkpoint抑制剂(ICI)已经在临床用于治疗黑色素瘤,研究者探索组合方法C1a和anti-PD1抗体。

结果表明,C1a也促进强有力的抗肿瘤反应时结合anti-PD1和可以显著降低复发C1a单药治疗相比。前进,治疗配对的C1a免疫检查点封锁人口可以为病人提供新的希望。

“考虑到从黑素瘤脑转移的杀伤力,识别和开发替代性和更有效的治疗策略是至关重要的。我们的研究结果支持这部小说的临床测试代理现有治疗方法的上下文中,和临床试验测试这种化合物现在招募的病人。一个积极的审判的结果将为黑素瘤脑转移患者提供新的希望,“琼Seoane结束。

参考:Bonfill-Teixidor E, Iurlaro R, Handl C, et al。活动和阻力的brain-permeable悖论断路器BRAF抑制剂在黑素瘤脑转移。癌症Res。2022:OF1-OF13。doi:0008 - 5472. - 10.1158 / - 21 - 4152

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