新的细胞死亡机制可以提供新的癌症治疗策略

一项研究从德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员,在出版自然细胞生物学,以前无法解释的细节类型的细胞死亡disulfidptosis可以开门呼吁新型癌症治疗策略。

在这项研究中,所述触发disulfidptosis当细胞与高水平的SLC7A11蛋白受到葡萄糖饥饿。在临床前模型,用葡萄糖抑制剂治疗癌症细胞中诱导disulfidptosis SLC7A11高表达,有效地抑制肿瘤的生长没有显著正常组织的毒性。

这项研究是由Boyi甘博士和俊杰,实验放射肿瘤学博士,教授。

“癌细胞依赖SLC7A11进口胱氨酸维持氧化还原平衡和对细胞的生存。然而,这也暴露的弱点SLC7A11-high癌细胞,因为这些细胞是依赖葡萄糖解决disulfide-overloading问题,”甘说。“饥饿的这些细胞的葡萄糖可以压倒他们有毒二硫分子,导致快速细胞死亡。”

许多肿瘤,如肺癌和肾癌,SLC7A11有过度,胱氨酸运输车的代码。在2020年的一篇论文中,氮化镓的团队显示某些肿瘤细胞可能是容易用葡萄糖转运蛋白抑制剂治疗由于其高表达的SLC7A11和由此产生的细胞外葡萄糖“上瘾”。

SLC7A11蛋白进口胱氨酸,一个重要的氨基酸,可以促进肿瘤的生长,但高浓度的胱氨酸和其他二硫分子可能有毒。调节平衡,细胞分子被迫使用NADPH快速有毒二硫转化为其他无毒分子。从葡萄糖NADPH主要是提供,所以切断葡萄糖供应会导致二硫分子的积累和细胞死亡。

这个过程背后的确切机制没有先前的理解。Gan称,这项新研究揭示了主题通过展示一个以前无特征的细胞死亡形式。

最著名的是细胞凋亡细胞死亡机制之一,可以在公司内部或外部触发,导致杀死细胞的激活还把关键的蛋白质。近年来另一个高度研究细胞死亡通路ferroptosis,这是由脂质过氧化物的积累造成的。

Disulfidptosis不同于其他细胞死亡机制因为它与肌动蛋白细胞骨架、细胞结构维持细胞形状和生存至关重要。肌动蛋白细胞骨架肌动蛋白细丝组成,这让细胞其整体形状和结构。

这项新研究发现,在glucose-starved SLC7A11-high癌细胞,积累的大量的二硫分子引起肌动蛋白细胞骨架蛋白的异常的二硫键,干扰他们的组织,最终导致肌动蛋白网络崩溃和细胞死亡。

许多癌症治疗的目的是通过细胞凋亡杀死癌细胞。然而,许多癌细胞想方设法逃避治疗导致细胞凋亡,导致治疗耐药性和疾病复发。这些发现表明,针对disulfidptosis作为癌症治疗的方法值得进一步研究。

“这个重要的发现有望激发disulfidptosis-inducing治疗癌症,逃避其他疗法和抗细胞凋亡,”甘说。“因为SLC7A11是许多癌症中高度表达,可能有一个治疗窗口抑制葡萄糖转运蛋白和诱导disulfidptosis在这些细胞而使正常细胞不受影响。”

Gan称,未来的研究方向包括调查如何发起disulfidptosis在其他条件和在触发额外的通路发挥作用。进一步了解这些机制可以提供额外的癌症治疗的目标。

参考:刘X,聂L,张Y, et al。肌动蛋白细胞骨架脆弱性二硫化压力disulfidptosis提供中介。Nat细胞生物。2023年2月6日在线发表。doi:10.1038 / s41556 - 023 - 01091 - 2

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