新化合物逆转小鼠肠道炎症

索尔克研究所的研究人员开发的一种药物就像肠道中的主复位开关。这种化合物被称为FexD，此前已被发现可以降低胆固醇、燃烧脂肪，并预防小鼠的结直肠癌。现在，摄制组报告美国国家科学院院刊在2022年12月12日，FexD还可以预防和逆转炎症性肠病小鼠模型的肠道炎症。

“索尔克开发的药物FexD提供了一种恢复消化系统平衡和治疗目前很难控制的炎症性疾病的新方法，”资深作者和索尔克教授说罗纳德•埃文斯他是索尔克基因表达实验室的主任，也是分子与发育生物学的March of dime主席。

炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是肠道中免疫细胞和称为细胞因子的炎症信号分子过量。现有的治疗方法大多是通过抑制整个免疫系统或针对单个细胞因子来起作用，只对一些患者有效，并且有很多副作用。

二十多年来，埃文斯的实验室一直在研究法尼索X受体(FXR)，这是一种主要的调节蛋白，它能感知输送到消化系统的胆汁酸，帮助消化食物和吸收营养物质。当FXR在用餐开始时检测到胆汁酸的变化时，它会通过启动和关闭与消化、血糖和脂肪代谢相关的数十个细胞程序，让身体为食物的大量摄入做好准备。

2015年，埃文斯和他的同事开发了一种名为fexaramine的药丸，可以激活肠道中的FXR。他们最初证明，这种药物可以停止作用增加体重和控制血糖在老鼠身上。2019年，他们展示了fexd -一种升级版的fexaramine预防癌症相关的干细胞变化在内脏。他们的研究表明FXR也在调节炎症中发挥作用。

“每次你吃东西时，你的肠道细胞都会遇到新的分子，从而在肠道中引起少量炎症。FXR确保炎症在正常喂养期间得到控制，”这篇新论文的共同通讯作者、高级科学家迈克尔·唐斯说。

在这项新研究中，埃文斯的研究小组发现，激活FXR可用于缓解炎症驱动疾病的症状。当研究人员每天给患有IBD的小鼠口服FexD时，无论是在肠道炎症发作之前还是之后，这种药物都能预防或治疗炎症。通过激活FXR, FexD减少了一类被称为先天淋巴样细胞的高度炎症性免疫细胞的浸润。反过来，已经涉及IBD的细胞因子水平下降到健康小鼠的正常水平。

该研究的合著者、高级研究科学家安妮特·阿特金斯说:“当我们激活FXR时，我们恢复了肠道中适当的信号通路，使事物恢复到稳态水平。”

由于FXR的作用更像是一个重置按钮，而不是免疫系统的关闭开关，细胞因子并没有完全被FexD阻断。这意味着在服用一剂FexD后，免疫系统继续以正常的方式运行。这种化合物仍然必须经过优化，才能用于人类，并在临床试验中进行测试，但研究人员表示，他们的发现为肠道健康和炎症之间的复杂联系提供了重要信息，最终可能导致IBD的治疗。

“在IBD患者中，我们的策略可能非常有效地预防发作，并作为一种长期维持药物，”第一作者Ting Fu说，他以前是Salk的博士后，现在是威斯康星大学麦迪逊分校的助理教授。

参考:付涛，李勇，吴tg，等。FXR介导ilc对肠道炎症的内在反应。PNAS．2022; 119 (51): e2213041119。doi:10.1073 / pnas.2213041119

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