新的抗生素耐药性发展的罪魁祸首了

位于熊本大学的联合研究项目,日本已经开发了一个新的、高灵敏度的分析方法能够检测退化β-lactam抗菌药物用于治疗细菌感染。通过这种方法,研究人员发现,活性硫物种产生的细菌降解和灭活β-lactam抗生素。

细菌是不同于动物细胞,外层覆盖着一个刚性结构称为细胞壁。β-lactam抗菌药物干扰过程,形成细胞壁。这导致细菌不再能够承受自己的内部压力,所以他们破裂而死。β-lactam抗菌药物是非常有效的,因为他们有选择性地抑制细菌细胞壁合成和人类几乎没有副作用等主机。这些抗菌药物有一个共同的结构称为β-lactam环,为抑制细胞壁的发展至关重要。如果这枚戒指是退化,抗菌效果就消失了。

先前的研究已经报道,硫化氢(H2S)在硫细菌产生的新陈代谢,减少对抗菌药物的敏感性导致耐药性。然而,详细的机制导致这还不理解。熊本大学的研究人员先前表明,分子半胱氨酸过硫化物,硫化氢和氨基酸半胱氨酸,没有找到一个极其强大的抗氧化作用,在硫化氢或半胱氨酸。

在这项研究中,研究人员检查了这个活性硫物种是如何参与收购阻力β-lactam抗生素。他们发现β-lactam抗生素如青霉素G,氨苄青霉素,meropenem(碳青霉烯抗生素)迅速失去杀菌活动暴露在半胱氨酸过硫化物而不是与硫化氢。详细研究β-lactam抗菌制剂之间的反应和半胱氨酸过硫化物显示β-lactam戒指,这是必不可少的杀菌作用,分解和硫原子插入创建carbothioic酸环的一部分。carbothioic酸的生产从β-lactam抗菌剂似乎是小说降解代谢产物。

研究人员开发了一种高度灵敏的分析方法来检测和量化carbothioic酸使用质谱分析,然后分析了carbothioic酸生产从细菌暴露在β-lactam抗菌素。他们发现,细菌可以吸收抗菌药物和使用半胱氨酸过硫化物降低代理到carbothioic酸然后出院。这被认为是一个从没失活和退化机制β-lactam抗菌药物到carbothioic酸半胱氨酸过硫化物。

“我们的新开发的分析方法可以量化的carbothioic酸解除细菌具有灵敏度高,“Sawa教授说“谁领导了这项研究。“我们认为可以筛选化合物抑制细菌合成半胱氨酸过硫化物利用carbothioic酸作为生物标志物。这样的半胱氨酸过硫化物的合成抑制剂结合β-lactam抗生素有望抑制抗生素降解,导致成功的治疗β-lactam抗生素的浓度较低。这也应该有助于减少新耐药细菌的出现。”

参考:小野K, Kitamura Y,张T, et al。半胱氨酸hydropersulfideβ-lactam抗生素灭活与形成ring-opened carbothioic S-acids细菌。ACS化学杂志。2021;16 (4):731 - 739。doi:10.1021 / acschembio.1c00027

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