通过新颖的测试方法确定新的痴呆风险基因

UCLA-led的一项新研究已经确定了多个新的阿尔茨海默氏症的风险基因和罕见的,相关的大脑紊乱称为进行性核上的麻痹(PSP)通过结合使用新的测试方法允许大规模筛选基因变异的一个实验。

的研究今天发表在《科学》杂志上,也提出了一个修正,新模型展示了常见的基因变异,而单独拥有一个非常小的对疾病的影响,集体会增加疾病的风险通过扰乱特定的全基因组转录活动。

通常,研究人员依靠全基因组关联研究(GWAS)他们一大群人的基因组调查确定的遗传变异,增加疾病的风险。这是通过测试沿着染色体标记,或位点,与疾病有关。每个位点平均都有几十个,有时也有成百上千的遗传标记的共同点因此而遗传与疾病相关,因此,很难确定哪些是引起疾病的功能变体。

识别因果变异和基因影响是现代遗传学和生物医学中一个重大的挑战。这项研究提供了一个有效的解决这个问题的路线图。

在这个研究中,作者进行了已知的第一个使用高通量测试研究神经退行性疾病。作者跑大规模并行记者化验(MPRAs)同时测试5706年25位点的遗传变异与阿尔茨海默氏症和9个位点与PSP,神经系统疾病,比阿尔茨海默氏症罕见但有相似的病理。

从这个测试,作者高信心能够识别320功能的基因变异。验证结果,他们汇集CRISPR屏幕上42高信任度的变体在多种细胞类型。

“我们结合多个进步,允许一个进行高通量生物,而不是做的一个实验中,一个是成千上万的一种混合格式的平行实验。这让我们解决这个挑战,如何从成千上万的与疾病相关的遗传变异识别功能和基因的影响,”说丹Geschwind博士该研究的通讯作者,戈登和弗吉尼亚麦克唐纳人类遗传学的特聘教授,加州大学洛杉矶分校的神经病学和精神病学。

他们的数据提供了证据暗示一些新的阿尔茨海默氏症的风险基因,包括C4A PVRL2 APOC1,和其他新PSP (PLEKHM1和KANSL1)风险基因。作者还可以验证先前确定几个风险位点。接下来的步骤将是研究新发现的风险基因在细胞模型中系统交互,Geschwind说。

研究提供证据的原则,高通量测试可以提供一个“非常有效”进一步研究路线图,Geschwind说,但他强调,这些方法必须仔细搭配更有针对性的实验,他们在这项研究。

“这样的成功并不意味着我们可以抛弃的详细,仔细的实验模型系统的研究单个基因,”他说。“这只是GWAS之间提供了一个关键步骤,理解疾病机制。”

Yonatan库珀,该研究的主要作者,说相结合的方法,研究人员在他们的研究成果给了他们更大的信心,同时还强调了挑战固有解释人类的遗传变异。

“我们相信,未来工作集成多种方法将至关重要注释disease-relevant变异的研究和临床领域,”库珀说,他是一个医学博士/博士生在加州大学洛杉矶分校的医学科学家培训项目的大卫格芬医学院。

作者还可以显示在PSP至少一个机制与疾病相关联的多个位点分析采取行动破坏一组核心的转录因子,它本质上是打开和关闭基因,已知在特定的细胞类型一起工作。Geschwind表示,这表明,常见的遗传变异位于整个基因组影响特定的监管网络特定的细胞类型。发现,他说,识别新的潜在的药物靶点和显示,而不是针对一个基因,针对网络的基因可能是一个有效的方法。

“我们正在进入一个新阶段的治疗,它开始是合理的考虑目标网络,“Geschwind说。

其他作者研究的Noam Teyssier尼娜·m·德尔格文化郭,杰西卡·e·戴维斯,悉尼m .解决Zhongan杨Abdulsamie Patel莎拉•吴斯Kosuri,乔凡尼·科波拉和马丁•卡普曼。

参考:库珀丫,Teyssier N,德尔格NM, et al .功能性监管变体涉及不同的转录网络痴呆。科学。2022,377 (6608):eabi8654。doi:10.1126 / science.abi8654

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