新发现可能有助于减少多发性硬化症药物的副作用

调查人员威尔康奈尔医学院和纪念斯隆凯特林癌症中心已经发现了如何治疗多发性硬化的药物与目标相互作用,这一发现可能为更好的治疗方法。

的研究2月8日发表在自然通讯,细节的精确分子结构多发性硬化症药物siponimod作为其目标,它与人类的S1P受体1 (S1P1),非标靶受体使用一种称为低温电子显微镜的尖端电子显微镜技术。这些知识可以帮助科学家开发药物的疾病不太可能错过他们的目标。

“这一发现将帮助我们改善多发性硬化和减少药物副作用,”该研究的文章的第二作者说黄博士鑫运威尔康奈尔医学院的生理学和生物物理学教授。

在多发性硬化症患者,免疫的淋巴细胞攻击并摧毁周围的保护鞘神经细胞,导致进步的神经症状。科学家研制的抗免疫反应药物,阻止释放这些淋巴细胞的淋巴结绑定S1P1受体。但这些药物的第一代版本也可以绑定到相关受体包括S1P3,造成不必要的副作用包括异常心脏节律。为了解决这个问题,科学家们创造了新一代的药物像siponimod绑定更多的选择性S1P1和另一个名为S1P5的受体。但这并没有消除所有不必要的副作用。

这项新研究,共同Shian刘博士在威尔康奈尔医学研究助理,和Navid Paknejad,研究生纪念斯隆凯特林,揭示了siponimod结合这两种受体分子的特性,防止它绑定的目标,如S1P2, S1P3 S1P4。科学家们可以使用这些信息来修改药物来帮助它将更严格附加到其目标(S1P1)和不太可能结合意想不到的目标(S1P5),减少副作用的风险。

”这个新结构信息将帮助我们开发下一代的多发性硬化症药物,“黄博士说。

这项研究还有助于解释天然脂质如何调节免疫系统,神经系统和肺功能。研究小组发现,几乎相同的脂类称为鞘氨醇1-phosphate lysophosphatidic酸假定绑定到目标受体时非常不同的形状。

“脂质是高度塑料分子,结构揭示受体如何利用脂质结构的细微差异来区分他们,”文章的第二作者说理查德·海特博士结构生物学家纪念斯隆凯特林大学和助理教授在生物化学和结构生物学和生理学、生物物理学和系统生物学项目威尔康奈尔医学科学研究生院。

“这解释了体内脂质可以扮演不同的角色,尽管它们的化学结构非常相似,“黄博士说。

这项发现强调了精心设计的重要性lipid-based药物来防止丢失他们的目标。“我们需要让lipid-based非常具体的药物,以减少副作用的风险,”他说。

这些新见解可能帮助科学家开发改进治疗方法,其他自身免疫性疾病如炎症性肠病、银屑病和系统性红斑狼疮。他们也可能帮助科学家创造lipid-based治疗条件,影响大脑或肺。例如,黄博士指出,目前lipid-based药物在临床试验中减少COVID-19患者肺硬化。

参考:朱刘年代,Paknejad N, L, et al .微分激活机制的脂质GPCRs lysophosphatidic酸和鞘氨醇1-phosphate。Nat Commun。2022;13 (1):731。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 28417 - 2

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