新药块漏水的血管在视网膜上的发展

在螺旋周期可以导致早产新生儿的视力丧失,佐治亚医学院奥古斯塔大学的科学家们发现一种新的目标和药物,似乎在阻止破坏。

在婴儿视网膜血管的发展应该完成。但由于早产,还不成熟视网膜可以开发一个潜在致盲的眼部疾患称为早产的视网膜病变。

当早产儿从子宫内,氧含量相对较低,氧含量明显高于在孵化器,这将创建一个感觉,他们在视网膜上过多的氧气。感觉抑制血管的正常发展,但视网膜神经元持续增长,而相对缺氧,导致视网膜或氧气太少。

眼中的早产儿以及糖尿病患者,应该帮助的级联可以遵循越来越血管使氧气赤字。而是蓄谋已久的响应可以证明有问题,导致所谓的病理性视网膜新生血管形成。

现在MCG科学家们所示的动物模型视网膜病变的小分子K604早产,在探索癌症和阿尔茨海默氏症,可以阻止泄漏的发展,阻塞性视网膜血管,抑制炎症和启用更正常的血管生长,最终使宝宝更好的视野,他们的报道《神经炎症。

K604块ACAT1或acyl-Coenzyme:胆固醇酰基转移酶1,一种酶,这种酶转换自由胆固醇和长链脂肪酸胆固醇酯,基本上小块的胆固醇,可以更容易地消除由肝脏来防止胆固醇水平过高。

但在早产婴儿,其视网膜缺氧可能经历可以促使血管的形成不正常的眼睛,可能会导致脂肪的积累,脂肪、胆固醇酯,说莫德斯托a·罗哈斯医学博士,MCG的血管生物学家药理学和毒理学。

ACAT1的作用使这些不良胆固醇酯堆积在视网膜上,MCG科学家探索当他们阻止,罗哈斯说,这项新研究的通讯作者。

而胆固醇往往有一个坏名声,这是发现在大多数身体组织和所有细胞的膜的关键组件,包括细胞在视网膜上,捕捉光和回大脑发送信号,将信号转换为图像。改变场景的早产儿视网膜,胆固醇积累开始,诱发炎症和视网膜损伤,阿迪尔第一作者赛义德·h·扎伊迪说,博士,在MCG的视网膜神经学家血管生物学中心。

缺氧会增加受体的表达导致胆固醇在视网膜细胞的运动,从而导致ACAT1激活,因此,高水平的胆固醇酯。这些有毒的胆固醇酯促进炎症,包括增加TREM1的行动,在一种免疫细胞受体称为髓细胞,帮助出现短期炎症在回应一个入侵者像病毒一样,扎伊迪说。

科学家们已经看到TREM1作用与ACAT1病理新血管形成和关系。事实上,他们已经证明了TREM1的抑制也可以防止问题的新血管形成。

这次他们看着抑制ACAT1, TREM1之前,是在这个过程中,发现它可以做同样的事情。他们的假设是,ACAT1抑制有助于恢复正常新陈代谢情况已经乱了套。

出错的部分原因是,在缺氧,血液中胆固醇水平增加以及视网膜,扎伊迪说。科学家的原因在他们的模型早产儿视网膜病、小胶质细胞和常驻巨噬细胞更ACAT1和胆固醇酯,罗哈斯说。他们怀疑胆固醇酯的积累使这些细胞更多的炎症。

小胶质细胞是一种巨噬细胞的免疫细胞,善于摄取碎片,也能帮助炎症向上或向下。小胶质细胞的中枢神经系统,总是出现在视网膜,帮助维持健康的体内平衡,像视网膜的碎片。

“在缺氧,视网膜小胶质细胞/小噬细胞吸引到垂死的视网膜细胞释放的因素,”说露丝b·考德威尔博士,在血管生物学中心和细胞生物学家斑鸠视觉发现研究所奥古斯塔大学和这项研究的高级通讯作者。“他们进来,努力消化产生的碎片,但在这种低氧环境下,他们不只是清洁;他们也被激活。”

“炎症是一种生存机制,”罗哈斯指出,和小胶质细胞可能试图帮助,但他们的促炎的模式就不会关闭。

随着更多的小胶质细胞/巨噬细胞移动,更多的胆固醇和脂质积累,ACAT1表达增加,因此血管内皮生长因子的表达,或VEGF,需要做出新的血管。不幸的结果包括炎症和增长异常血管,考德威尔说。

胆固醇让来ACAT1让代谢,因为正常的自动调整时停止生产和招募胆固醇水平足够的不工作,和继续生产更多的胆固醇酯的过程,科学家们推测。

“胆固醇都是在这些促炎的小胶质细胞/巨噬细胞和块ACAT1活动时,你会看到他们的激活将减少,这就是我们如何相信他们仍然干净的东西但可以减少炎症,多做血管生成修复,”扎伊迪说。

事实上,当他们将胆固醇从方程,它也停止了破坏性的级联,重申了胆固醇的关键作用的场景。

下一步应该包括临床试验在K604的婴儿,这是已知的人类是安全的,,在他们的模型有助于溶解破,阻塞性血管为正常细胞铺平了道路,罗哈斯说。

“这种药物是非常安全的,”他说,和由此产生的异常血管减少在不改变VEGF水平,他和考德威尔重申。良好的VEGF水平需要启用声音新血管的生长。

在实验室里,科学家们也想探索相同的过程他们在糖尿病性视网膜病变,高糖损伤之前正常血管的眼睛。

通常过多的胆固醇不积累在单个细胞因为ACAT1一直将它转换为存储形式,可以搬到肝脏从身体消除。至少在视网膜上,通常ACAT1看起来并不那么忙处理胆固醇,科学家们说。

但这种动态的另一个改变是,表达式的转运蛋白将部分下降,所以更多的胆固醇被称为视网膜它呆在那里,扎伊迪的笔记。

有证据,而不是与脂肪和胆固醇沉积在血管壁与心脏病、积累脂肪和胆固醇可能也扮演了一定的角色在眼睛的错误努力长出新的血管,包括糖尿病视网膜病变患者更高水平的所谓的“坏”胆固醇低密度脂蛋白与巨噬细胞的活性和眼科疾病的严重程度。

科学家们注意到,在大多数早产儿在许多患有糖尿病,破坏性的视网膜病变不发生。糖尿病性视网膜病变发生在大约三分之一的病人,大约一半的早产儿有早产的视网膜病变程度。

ACAT1表达和活动活跃的小胶质细胞与动脉粥样硬化等问题,阿尔茨海默氏症和癌症。K604开发工作对过多的胆固醇在动脉粥样硬化,但它不是有效的在这种情况下,考德威尔说。

胆固醇酯水平目前不是衡量临床,如低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇的水平。

参考:扎伊迪长官,Lemtalsi T,徐Z, et al . acyl-coenzyme角色:胆固醇转移酶1 (ACAT1)在视网膜新生血管形成。J神经炎症。2023;20 (1):14。doi:10.1186 / s12974 - 023 - 02700 - 5

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