新的癫痫治疗的候选药物开发
颞叶癫痫(框架)是全球最常见的一种类型的癫痫。虽然有症状的药物可用,三分之一的病童,患者仍对目前的治疗,所以急需新的药物靶点。一个研究小组共同的香港城市大学(城大)神经科学家最近发现和发明了一种新药候选框架有效地治疗抑制神经炎症的可能性。
癫痫是一种最常见的慢性脑部疾病,特点是复发性和自发性癫痫发作。目前大多数的抗癫痫药物目标大脑中的神经元和突触。他们在改变神经回路和突触是有效的,但这种治疗忽视了另一个重要的病理:神经炎症。
神经炎症是由反应性胶质细胞功能异常引起的,如星形胶质细胞和小胶质细胞,在大脑中引起免疫反应。越来越多的证据指向的一个关键角色connexin-based脑胶质细胞缝隙连接和hemichannels框架。hemichannel通道或路径由六个蛋白质的组装,允许小分子如谷氨酸从星形胶质细胞和小胶质细胞被释放到细胞外空间。缝隙连接是两个相邻细胞的hemichannels码头时形成,如图所示在这里(图1)。但抑制缝隙连接和hemichannels都可以导致不良的副作用,因为前协调细胞的生理功能组件。因此,科学家们只需要找到一个方法来阻止联接蛋白hemichannels有效降低神经炎症和更少的副作用。
一个研究小组共同刘博士杰弗里Chun-yue神经学系的助理教授,他发现了一种新的有机小分子称为D4,哪有选择地块联接蛋白hemichannels,但不是缝隙连接。团队调查其效果在治疗使用小鼠模型框架。研究结果表明,D4强烈抑制TLE-induced神经炎症,框架限制癫痫,并增加了动物的存活率。
研究结果发表在《国际科学杂志美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国标题下(PNAS)“联接蛋白抑制hemichannels减轻神经炎症,超兴奋性颞叶癫痫”。
新药D4抑制神经炎症
“这些都是非常激动人心的和令人鼓舞的成果转化研究癫痫,”刘博士说。“我们已经找到一个非常有前景的候选新药治疗癫痫,作品通过一个新的机制,阻止联接蛋白hemichannels。我们的研究结果也强调了重要的神经炎症参与神经系统疾病如癫痫。”
这种新药,D4,目标离子通道的一个新类,联接蛋白hemichannels胶质细胞。神经胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞和调节神经传递是很重要的。过多的谷氨酸和其他分子可以通过hemichannels泄漏从反应性神经胶质细胞外环境,改变突触,并加剧了增强神经炎症发作。由专门阻止联接蛋白hemichannels使用D4,刘博士的团队可以直接目标神经炎症引起的星形胶质细胞和小胶质细胞。
癫痫在老鼠身上的研究采用了毛果芸香碱模型,一个著名的模型框架产生类似人类的表型。毛果芸香碱是注入小鼠腹腔内诱发癫痫发作。管理一个剂量的D4口服诱导癫痫发作和有效减少神经炎症改变突触前抑制,这增加了动物的存活率。治疗后诱发癫痫,单一剂量的D4长期的影响抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。这表明,D4强烈减轻神经炎症,长期影响。
一剂提供了长远利益
预处理和后处理的结果表明,针对联接蛋白hemichannels D4是一种有效的治疗癫痫的神经炎症和有前途的战略起着至关重要的作用。可以口服药物有效地进入小鼠大脑神经炎症减少有害的影响。一剂提供了强有力的保护未来的癫痫发作。“我们希望,这将最终导致新的更好的治疗方案对于癫痫患者,”刘博士说。团队将继续在癫痫的星形机制和确定新的治疗靶点。
参考:李郭,张H, H, et al .联接蛋白抑制hemichannels减轻神经炎症,在颞叶癫痫兴奋过度。PNAS。2022;119 (45):e2213162119。doi:10.1073 / pnas.2213162119
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