肌张力障碍的新药物筛选工具开发
不同形式的罕见的运动障碍有共同的根
杜克大学的研究人员已经发现了一个共同的机制不同形式的肌张力障碍,一个家庭引起无意识的脑部疾病,衰弱,常常痛苦的运动,包括身体的不同部位的曲折。
《华尔街日报》中描述神经元,研究的发展也导致了一个新的细胞筛选试验正在部署大规模识别候选新药治疗肌张力障碍。
“我们不仅兴奋地发现新的潜在的多种形式的肌张力障碍,治疗侵袭也是一种机制,我们认为导致疾病,”妮可Calakos说,医学博士,博士,副教授杜克大学神经病学和临床医生专攻肌张力障碍患者的护理和其他运动障碍。
肌张力障碍是第三个最常见的运动障碍,在帕金森病和震动。它被认为影响每百万人口,300到400人,老年人更常见。
肌张力障碍的许多不同形式的光谱包括罕见的遗传性DYT1肌张力障碍情况下,这是由一个特定的单个基因的突变,导致严重的疾病,发生在童年。更大比例的情况下,分为non-familial肌张力障碍,没有已知的原因,往往发生在成年。
在这项研究中,研究小组发现了一个肌张力障碍的机制联系在一起罕见的遗传性肌张力障碍与non-familial情况更为普遍。
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路径导致这个发现开始六年多前临床观察。2009年,Calakos成为吸引了一位病人她看到non-familial肌张力障碍和存在一种罕见的变异在同一基因导致儿童DYT1肌张力障碍。这变种不是一模一样的DYT1突变,但该研究小组想找出它是否可能导致病人的症状。
突变似乎导致DYT1蛋白质被困在细胞核附近,而不是中应该是在细胞的蛋白质合成工厂,内质网。这是相同的错位DYT1儿童肌张力障碍。他们这种情况下发表在《2009年医学遗传学》杂志上。
找到相同的蛋白质的巧合位移两种不同的肌张力障碍的种子种植一种新的方式思考障碍,Calakos说。
在新的研究中,杜克大学神经生物学研究分析师Zachary Caffall推论,如果DYT1蛋白质在细胞内的适当位置意味着健康和疾病之间的区别,然后有可能寻找新的治疗方法使用突变蛋白的错位作为工具研究障碍。
当时的想法是危险的,但工作。Caffall能够工程师的人类细胞系DYT1细胞核附近蛋白质是不恰当的,轻轻一化学开关。
使用这些细胞,团队沉默每个基因组的23000个基因一个接一个地看到哪些基因,当关闭时,会正确DYT1内质网的蛋白质的位置。他们测试了几个基因,指着一个叫做eIF2-alpha分子通路。
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这个途径和相关蛋白质对细胞压力,如造成的错误折叠的蛋白质。在大脑中,eIF2-alpha参与适应经验通过改变大脑细胞之间的连接强度。问题处理大脑细胞压力和适应性都认为导致肌张力障碍。
在另一个罕见的肌张力障碍称为DYT16,将eif2 -α的活动路径比平常的要弱。和在新的研究中,Calakos的研究小组发现,eIF2alpha活动也是低DYT1患者样本。
另一个证据连接non-familial肌张力障碍DYT1和DYT16肌张力障碍。Calakos碰巧有额外的数据从几年前她书桌上:蛋白质编码基因序列从一小群non-familial肌张力障碍患者。她的团队再次看这些数据,发现在eIF2-alpha通路罕见基因变异数叫做斜颈患者肌张力障碍的一种形式,导致颈部扭曲。
幸运的是,许多研究小组和一个(美国)国家卫生研究院(NIH)赞助的病人库已经收集了斜颈患者的DNA。这些数据池允许Calakos的团队快速确定eIF2alpha通路基因在肌张力障碍患者更频繁地改变比一般人群。
Calakos团队正在与国家卫生研究院合作的科学家来部署他们的细胞试验来确定药物类化学物质,纠正DYT1蛋白质的位置。到目前为止,研究人员已经超过40000种化合物的筛选。
Calakos的实验室也在开发更好的肌张力障碍动物模型来理解eIF2alpha通路功能障碍如何影响大脑引起肌张力障碍。
Calakos说,屏幕将不可能没有种子资金和继续支持从疾病基金会由一个受影响的家庭,愿意支持“开箱即用”的想法。
泰勒希望肌张力障碍治疗奠定基础成立于2006年由里克和米歇尔,无助的长子泰勒(现在是一个19岁的大学生)7岁时被诊断出患有肌张力障碍。这对夫妇的女儿Samantha,现在15岁,被诊断为在她快到七岁生日时。他们年轻,11岁的卢克不表现症状,但他有50%几率的基因。如果他确实有这个基因,他有30%的几率在肌张力障碍。
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“我们想要找到治愈我们的孩子,”瑞克说无助。的钱泰勒希望加薪,97%基金高风险、高回报的研究。基金会现在支持Calakos研究寻找新的药物筛选试验。
“当我们知道我们最初的投资Calakos博士的研究最终导致,我们非常激动,”斯泰伯表示。
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出版
Rittiner我et al。功能基因组分析孟德尔和零星的疾病识别受损eIF2α信号作为一个可概括的肌张力障碍的机制。神经元在线发表在2016年12月8日。doi: 10.1016 / j.neuron.2016.11.01210.1126 / science.1244505
