新框架设计,使有效的复杂分子的合成

斯克里普斯研究所的科学家领导的研究小组开发了一种理论方法,可以缓解的过程非常复杂,紧凑的分子。

这样的分子是经常发现在植物和其他生物,和许多被认为是理想的起点为开发潜在的新药物。但他们也倾向于高度挑战性的化学家在实验室构建和修改过程被称为合成。

该团队使用计算机建模和理论框架以“信息密度”的概念来说明化学基础的原则具有里程碑意义的2019年bilobalide分子的合成,这是产生在银杏树的叶子,银杏叶。Bilobalide是一个特别复杂的和紧凑的分子,表明承诺作为一个潜在的神经或精神药物。

科学家们相信他们的新研究的理论成果,发表在美国化学学会杂志》上,将使化学家设计更高效的合成的具有挑战性的自然molecules-potentially开放新的发展领域强大的生物活性化合物的药物和其他产品。

“当我们最初实现合成bilobalide,我们基本上是遵循我们的直觉,但是在这个新的研究我们挖到理解化学实际上是如何运作和发展原则,我们认为可以应用在有机合成其他挑战,”说瑞安Shenvi博士斯克利普斯研究所的化学教授,这项研究的资深作者。

创造一个有价值的天然化合物

银杏树Bilobalide-which进化,可能从insects-blocks保护它的叶子一个名为RDL的昆虫神经细胞受体。的分子杀死昆虫还在哺乳动物和消散的很快很安全的环境吸引了对安全的农作物保护。

Bilobalide药用前景强劲,证据表明,人类是相对安全的。GABAA受体阻断称为人类大脑细胞受体,是昆虫RDL受体的进化表亲。2007年的一个有趣的研究发现这种化合物可以逆转小鼠的认知和记忆障碍与神经疾病建模人类唐氏综合症,而其他研究表明它可能保护脑细胞免受某些类型的伤害。

尽管自然bilobalide专业酶合成的银杏树的细胞,化学家们希望能够在实验室与有机化学技术。通过这种方式,他们可以获得大量的化合物并修改它来探索和优化它的属性。

但bilobalide的合成一直是科学家的重大挑战,因为分子包一个相对复杂的原子八活性oxygens-into奇数和高度紧凑的化学结构。如果他们能克服这一挑战,化学家会使分子潜在的巨大价值。

“当你有复杂性浓缩程度,你开始看到有趣的涌现性,“Shenvi说。

“信息密度”带来的深刻理解

在这项研究中,Shenvi和他的同事们评估他们上面描述bilobalide合成,取得了2019年,以及两个长bilobalide发表之前的合成。

从合作者的帮助下计算建模肯德尔胡克博士,扫罗Winstein杰出研究椅子在加州大学洛杉矶分校的有机化学,和一个正式的理论“分子信息内容”出版于2016年的德国研究员托马斯Bottcher,他们开发了一种“信息密度”带的概念,复杂性除以分子体积和使用分析bilobalide合成。

他们的分析表明,bilobalide,甚至与其他自然派生相比,紧凑和生物活性分子,具有极高的信息密度,其信息内容主要来自氧原子和不对称碳骨干。

工作表明Shenvi实验室合成bilobalide有效是因为片段coupling-merging已经复杂的含氧分子,然后仔细的修改来克服系统的不寻常的涌现性。

化学原则的团队开发意义bilobalide合成及其在合成之前,更高的效率,但也适用于其他许多尚未解决的问题涉及natural-molecule合成,研究人员说。

作为这项工作的一部分,合著者斯特凡诺Forli博士在Python编程语言,写了一个计算机脚本自动化计算的分子信息,否则可以费力,的速度每分钟超过100000个分子。(脚本可以下载)。Forli是在斯克里普斯研究助理教授综合部门的结构和计算生物学。

合作研究者玛丽莎罗伯特博士分子医学学系的教授,斯克里普斯研究,研究bilobalide和另一个的信息密度的活动分子,jiadifenolide Shenvi的团队最近还合成。在啮齿动物的研究中,她发现bilobalide和jiadifenolide显示承诺相对有效和安全的GABAA受体阻滞剂,暗示被翻译成药物的潜在精神疾病涉及GABAA活动异常。

“GABA系统极大地改变了在神经精神障碍,例如酗酒和其他形式的上瘾,这些化合物的一个或两个可能证明有用的一天,”罗伯特说。

参考:Demoret RM、马贝克Ohtawa M,等。合成的,机械的,生物的审讯银杏叶化学空间途中-bilobalide (−)。J是化学Soc。2020年。doi:10.1021 / jacs.0c08231

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