新的信息工具使基因组数据

基因组学的兴起,从单独考虑基因转移到集体,是添加一个新的维度医疗保健;生物医学研究人员希望利用人类基因组中包含的信息来更好地预测个体的健康,包括对治疗药物的反应。开发的一种新的计算工具通过伊利诺伊大学间的合作机构和梅奥诊所的结合了多种类型的基因组信息强预测哪些基因功能与特定的药物反应。

基因组研究中描述的工具,是由KnowEnG的成员,一个卓越中心的建立对知识的NIH大数据(BD2K)创新奖伊利诺伊大学与梅奥诊所的合作。KnowEnG基因组学代表知识引擎,代表中心的开发为生物医学处理基因数据分析资源。中心位于卡尔·r·伍斯伊利诺伊大学基因组生物学研究所。

“我们都知道复杂疾病如癌症的治疗结果显著不同个体之间,缺乏有效性导致疾病反复出现的严重毒性导致不服从在患者不能容忍这些拯救生命的药物,“Leiwei Wang表示药理学教授梅奥诊所。“因此,这是非常重要的对于我们更好地理解如何以及为什么病人有不同的反应,这样我们可以通过选择合适的真正自由选择治疗药物在正确的剂量。”

研究人员的这一目标的第一步是一个大规模的数据收集工作。他们成立了一个小组lab-reared肿瘤细胞来源于一组不同的个体,和暴露样本的细胞一组常见的抗癌药物之一。这使他们能够量化不同遗传背景的药物反应直接可比。

使用这些数据,梅奥诊所的研究人员想问从每个细胞的特点帮助确定其独特的对药物的反应测试。他们收集的数据在每一个基因的“表达”角度理解通常读的每个基因是细胞并用于创建相应的蛋白质基因带着命令。

该小组还想看看这些基因表达的差异可能来自哪里。围绕基因DNA序列在基因组的影响基因的表达。如此特殊的行为称为转录因子的蛋白质,它结合DNA和基因更容易或难以被细胞机械读。最后,不同地区的长基因组的DNA链盘绕起来,基因组DNA的“表观遗传状态”也有助于确定可能的基因是如何被表达。

团队决定收集数据的所有这些特征线的细胞。他们已经建立了一个全面的数据集,但缺乏一些重要的分析工具,可以用它来充分利用。

“没有工具,利用所有这些在一起,”教授说的计算机科学和威利•Saurabh Sinha教授学者,同时也是BD2K中心。“来自问题数据。然后是我们的一部分,你用它做什么?”

Sinha和研究生凯西Hanson发明了一种算法,在基因表达数据,有助于控制基因表达的基因因素,产生的特征(如药物反应)和使用这些预测哪些基因决定后者是最重要的。他们自己的工作基于工具之前开发的名为“基因表达在中间,”或GENMi。他们的新模型,因为它的能力适当的体重和集成多个数据源的数据,被命名为“概率GENMi”或pGENMi。

“这是一个更严格的工具;它应该自动处理如何重量的不同方面的数据的时候要看许多不同类型的数据达到一个共同的结论,”Sinha说。“方法论上,这是最具挑战性的部分概率模型的发展。”

因为这个工具是第一的,团队必须让创意评估之前是工作,但他们没有标准的性能比较,结果由pGENMi进一步实验工作的基础,而不是一个端点。

“我们的最终结果是可以检验的预测。排名的实验,并验证这种转录因子确实有调节作用药物的反应,”Sinha说。

“计算机科学和生物信息学在很多报纸,有一个黄金标准数据库来验证预测对抗,但我们没有奢侈品,”汉森说。“我们必须搜索大量文献发现,在无数的方法,这样做,说明这样做,实验可以证实我们的假设。“团队计算机科学和生物知识相结合的就是让这个任务成为可能。

汉森和他的合著者检查是否生成的预测算法包括协会已经证实了他的研究发现。转录因子的文献搜索显示的例子突出了pGENMi实验操纵,导致药物反应的变化。许多pGENMi生成的预测被以前的工作支持,使其有可能之前那些不支持的小说,但真正的联系工作。

“例如,。。我们发现一篇论文中,雷帕霉素(一种抗癌药物)减少GATA1与DNA转录因子的结合。另一篇论文,我们发现。雷帕霉素基因的表达增加,ERCC1,”汉森说。同一篇论文相关的转录因子,GATA1 ERCC1的表达式。汉森指出,“我们自己的实验表明,推倒GATA1改变细胞雷帕霉素的敏感性,“协议与以前的工作。

进一步测试pGENMi的结果,选择预测转录因子影响药物反应,以及几个预测几乎没有影响,并降低其功能在实验室培养的癌细胞。对于大多数助教检查,这些实验结果与pGENMi的预测一致。

尽管在这个初始项目pGENMi被用来探索的因素影响癌细胞治疗药物的反应,它的灵活性允许范围广泛的应用程序。

“我们已经生成工具,可以研究社会的广泛使用。这些工具将向任何人开放可能正确的数据集来帮助生成假说和也帮助改进算法,”王说。“这是一个很好的例子互补研究领域的专业知识,在这种情况下,计算科学和pharmacoproteomics一起做出改变。”

这篇文章被转载材料提供的伊利诺伊大学。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:汉森,C。凯恩斯,J。王,L。& Sinha),美国(2018年)。原则multi-omic表型变异的分析揭示基因调控机制。基因组研究。https://doi.org/10.1101/gr.227066.117