新的深入了解蛋白质调节基因

科学家们在《自然》杂志上撰文,说他们的方法可以使它更快和更容易识别特定的基因突变与疾病风险增加有关——迈向未来发展中必不可少的步骤有针对性的治疗,预防和治疗条件从糖尿病、神经退行性疾病。

“考虑到新兴患者个体的基因组序列的能力,一个主要目标是能够解释DNA序列对疾病风险。疾病是一个人基因倾向于什么?”首席研究员克里斯托弗·格拉斯说,医学博士,医学部门的教授和加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学。

“突变发生在基因组蛋白质编码区域的相对直接,但大多数突变与疾病风险实际发生在相关区域的基因组不编码蛋白质,“说玻璃。“一个主要挑战发展战略评估这些非编码基因突变的潜在功能的影响。本文为此奠定了基础通过检查自然遗传变异改变了基因的功能区域控制基因表达在细胞特定的方式。”

细胞利用数百种不同的蛋白质称为“读”基因组转录因子,使用这些指令来打开和关闭基因。这些因素往往是绑定在一起的基因组,形成功能单元叫做“增强”。Glass and colleagues hypothesized that while each cell has tens of thousands of enhancers consisting of myriad combinations of factors, most enhancers are established by just a handful of special transcription factors called "master regulators." These master regulators play crucial, even disproportional, roles in defining each cell's identity and function, such as whether it will be a muscle, skin or heart cell.

“我们的主要想法是,这些主监管机构的约束力是必要的co-binding其他转录因子,使增强剂调节附近基因的表达,”格拉斯说。

科学家们测试和验证他们的假设通过观察的影响大约400万个DNA序列差异影响主监管机构在两个品系的小鼠巨噬细胞的细胞。巨噬细胞是一种免疫反应细胞。他们发现DNA序列变异破译主监管机构不仅影响他们如何绑定到基因组,也影响邻近的转录因子需要功能增强剂。

这些发现为科学家和医生调查实际意义的遗传基础疾病,说玻璃。“没有实际知识的主监管机构结合,预测值相对较少的非编码DNA序列变异。我们的工作表明,通过收集一组集中的数据主监管机构的一个特定的细胞类型,可以大大减少搜索空间的基因组在一个特定的细胞类型,会容易突变的影响。这对后续分析允许优先级的突变,从而导致新的发现和现实世界的好处。”

合作者包括斯文亨氏,凯西Romanoski,卡梅尔Allison,细胞和分子医学部门,加州大学圣地亚哥分校;克里斯托弗·本纳的细胞和分子医学部门,加州大学圣地亚哥分校,索尔克生物研究所和圣地亚哥中心系统生物学;明娜Kiakkonen,细胞和分子医学部门,加州大学圣地亚哥分校和东部大学芬兰和鲁兹·d·奥罗斯科,加州大学洛杉矶分校。