使用微型视网膜发现视力丧失的新机制

在某些疾病中，人类视网膜中的视觉细胞可能不是简单地死亡，而是事先被机械地运送出视网膜。来自DZNE和再生治疗中心的科学家们(CRTD)你德累斯顿现在已经发现了这一点。在他们的研究中，他们使用了实验室生产的微型人类视网膜，即所谓的类器官。在新一期的《自然通讯》杂志上，他们报告了他们的发现，这为全新的研究方法铺平了道路，特别是与老年性黄斑变性(AMD)有关的方法。

“这种被称为细胞挤压的原理尚未在神经退行性疾病中得到研究，”他说Mike Karl教授他是该研究小组的负责人。在德国，AMD是导致失明和严重视力损害的主要原因。据估计，60岁以上的人中有四分之一患有AMD。黄斑是人类视网膜中的一个特殊区域，除了其他功能外，它还需要高分辨率的彩色视觉。在黄斑变性中，成千上万的光敏视觉细胞，即所谓的感光细胞，在黄斑处丢失。

“这是我们研究项目的起点:我们观察到光感受器丢失了，但我们无法检测到视网膜中的任何细胞死亡，”在德累斯顿理工大学德累斯顿DZNE和CRTD德累斯顿分部进行研究的迈克·卡尔(Mike Karl)解释说。“视网膜类器官中一半的光感受器在十天内消失了，但显然它们并没有在视网膜中死亡。这让我们很好奇。”

研究人员参与了DZNE和CRTD，以及亥姆霍兹环境研究中心(UFZ——一场精心策划的调查开始了。这让他们在2012年进行了一项研究(doi:10.1038 / nature10999):伦敦国王学院的乔迪·罗森布拉特是第一个描述活细胞挤压的人——细胞从上皮中机械排出。因此被挤压的细胞只会相继死亡。她在肾脏的简单上皮细胞中证明了这一机制。Mike Karl和他的团队现在在他们的开创性工作中表明，这种挤压也可以在更复杂的视网膜上触发，由几种不同的细胞类型组成，并导致神经退行性变。有趣的是，这种细胞挤压可以解释先前在AMD和其他疾病患者老化和病变视网膜中报道的外围细胞，但直到现在还没有详细研究。

研究人员使用了他们之前开发的一种技术:他们使用所谓的视网膜类器官——一种由实验室中的人类干细胞生长而来的类似器官的人类视网膜三维模型。这些类器官提供了人类黄斑部的一些特征。研究小组发现，以前在各种神经退行性疾病中描述的两种物质——蛋白质HBEGF和TNF——足以引发视网膜类器官的变性。

在这个过程中，研究人员通过所谓的实时成像实时拍摄类器官，这被认为是细胞跟踪的金标准。“我们能够在实验室中通过细胞挤压来捕捉光感受器的退化，”迈克·卡尔说。科学家们发现，这种挤压是由蛋白质PIEZO1的激活引发的，这是一种生物力学力的传感器。

生物力学可能在视网膜变性中发挥更大的作用是一项新发现。“目前还不知道视网膜是像肌肉那样具有生物力学活性的组织。众所周知，神经系统的疾病与细胞形状的变化有关，但生物力学调节因子在多大程度上参与还没有被详细研究，”Karl说。多亏了类器官，他和他的团队能够以一种加速的方式观察这一过程，可以这么说:虽然光感受器在患者体内消失需要几年甚至几十年的时间，但现在在实验室中，这样的过程只需要40天就可以重现。在下一步中，研究人员现在想要找出这种机制是否以与类器官相同的方式发生在人类患者身上。最初的研究结果表明，这可能是相同的机制，但仍缺乏证据。

在他们的研究中，德累斯顿大学的研究人员还发现，在他们的模型的实验环境中，药物可以防止挤压。他们使用一种特殊的蛇毒来阻止细胞上的机械传感器PIEZO1。结果，不仅光感受器没有被弹出，而且视网膜的进一步病理变化也被阻止了。Mike Karl总结道:“这为未来预防和治疗复杂神经退行性疾病(如AMD)带来了希望。”

参考:Völkner M, Wagner F, Steinheuer LM，等。在人体类器官中，HBEGF-TNF可诱导复杂的视网膜外膜病变，并伴有感光细胞挤压。Nat Commun．2022; 13(1): 6183。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 33848 - y

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