新的机制可能解释癌细胞如何对化疗产生抗性

研究人员发现了一种解释癌细胞如何对化疗产生耐药性的新途径，这反过来又为预防化疗耐药性提供了一种潜在的解决方案。

这项研究，”DNA-PKcs促进分叉逆转和化疗耐药该研究发表在9月20日的《分子细胞》杂志上。

这项研究首次描述了一种酶是如何防止癌细胞的DNA损伤，使它们对化疗药物具有耐受性的。这种酶以前以其在DNA修复中的作用而闻名。

威尔细胞和分子生物学研究所临时主任、农业和生命科学学院分子生物学和遗传学教授马库斯·斯莫尔卡说:“它为我们提供了操纵和打破癌细胞化疗耐药性的工具。”这篇论文的第一作者Diego Dibitetto是Smolka实验室的前博士后研究员，目前在瑞士伯尔尼大学工作。

许多抗癌药物的工作原理是在癌细胞复制时在其DNA上产生阻滞。在复制过程中，缠绕在双螺旋结构中的DNA链分离成两条独立的链，因此每条链都可以被复制，最终形成两条新的双螺旋结构。这种分离和复制发生的连接处被称为复制叉，它沿着双螺旋结构展开。

如果这些复制叉是路上的汽车，化疗药物可以被想象成干扰汽车流动的障碍物，从而阻止复制并破坏DNA。但癌细胞有一种减缓这些分叉的方法，这使它们能够避免这种碰撞并保护它们的DNA，从而产生耐药性。

这项研究首次报道了一种名为DNA-PKcs的激酶(酶)如何在叉子因阻滞而受到压力时发挥传感器的作用，并促进叉子的减缓和化学抗性。

DNA- pkcs因其在与免疫系统抗体产生和辐射抗性相关的DNA修复中的作用而闻名。但这是该激酶第一次与减缓复制分叉有关，这一过程被称为分叉逆转。

斯莫尔卡说:“这是一种思考这种激酶作用的全新方式。”“在这种情况下，它不是在修复DNA;它正在放慢分叉速度，以防止首先发生断裂。”

这一结果为新的癌症治疗打开了大门，因为DNA-PKcs抑制剂已经存在，并且正在与放射治疗一起用于临床试验。在这些治疗中，辐射会破坏癌细胞的DNA，人们认为抑制DNA- pkcs会限制细胞修复。但是，DNA-PKcs抑制剂在这种情况下不起作用，因为癌细胞有其他的自我修复方式。

这项研究提供了早期证据，证明DNA- pkcs抑制剂可以有效地与化疗联合使用，化疗药物会阻碍DNA复制，而抑制剂可以防止导致化疗耐药性的复制分叉减慢。

在这项研究中，研究人员使用了一种检测方法来检测复制分叉处的DNA-PKcs激酶。然后，他们使用荧光色的DNA纤维试验，这样复制分叉移动得越快，纤维就变得越长。在化疗药物的作用下，这些纤维变短，指向复制分叉减慢。但当加入抑制剂时，纤维保持更长，表明叉子移动的速度更快。

苏黎世大学的复制压力专家Massimo Lopes是该研究的共同作者，他拍摄的图像证实，在激酶抑制剂的存在下，复制分叉不再逆转和减慢。研究小组还证明，当化疗和抑制剂一起使用时，癌细胞会生病或降解。

最后，BRCA2缺陷乳腺癌可能对用于治疗它们的化疗药物产生耐药性，并且已知叉子逆转参与了耐药性。在这项研究中，当研究人员将DNA-PKcs抑制剂应用于对治疗有抵抗力的BRCA2缺陷乳腺癌细胞时，这些细胞恢复了对治疗的敏感性。

“这是另一种证实能够通过DNA-PKcs抑制剂防止减缓和分叉逆转似乎是操纵化学耐药性的好方法的方法，”Smolka说。

在未来的工作中，研究小组将研究细胞如何感知复制分叉的压力，以及DNA-PKcs与哪些蛋白质相互作用以减缓这些分叉。

参考:Dibitetto D, Marshall S, Sanchi A，等。DNA-PKcs促进分叉逆转和化学耐药。摩尔。细胞。2022; 0(0)。doi:10.1016 / j.molcel.2022.08.028

这篇文章是根据以下内容重新发表的材料。注:材料可能因长度和内容而被编辑。欲了解更多信息，请与引用的来源联系。