新方法提高药物发现和蛋白质的研究

斯克里普斯研究所的科学家领导的研究小组(TSRI)已经开发出一种通用的新方法,应加强新药的发现和研究的蛋白质。新方法使研究人员能够快速找到小分子蛋白质绑定到成千上万的原生细胞环境。

的分子,称为配体,可以发展成为重要的工具为研究细胞内蛋白质是如何工作的,这可能会导致新药物的开发。即使没有先验知识使用的方法可以发现配体分子,破坏蛋白质的目标感兴趣的生物过程,并快速识别的蛋白质绑定。

”这个新平台应该有用不仅发现新的药物,也为发现新的生物,“位联席作者克里斯托弗·g·帕克说TSRI在实验室研究助理教授本杰明·f·Cravatt化学生物学系的主席。在人类基因组中约25000个蛋白质编码,但公共数据库列表认识配体只有10%。生物学家们一直在寻找更好的工具来探索这个未知领域。

新方法涉及一组小的发展,但结构不同,候选人配体分子被称为“碎片。修改“每个候选人配体与一个特殊的化合物,因此,在蛋白质结合能力适度的伙伴,它能永久合作伙伴的短暂暴露于紫外线光。进一步改性提供了一个分子处理,科学家可以抓住和隔离这些ligand-protein对进行分析。

首次演示,团队组建了一个小型的“图书馆”候选人配体,其结构特点包括许多在现有药物发现。通过应用只有11的人类细胞,研究人员发现超过2000种不同的蛋白质绑定到一个或多个配体。

这些配体蛋白包括许多类别,此前被认为是“un-ligandable”因此un-targetable药物。只有17%的这些蛋白质配体,根据广泛使用DrugBank数据库。进一步研究人员使用的方法来识别,对于许多ligand-protein交互,该网站在蛋白质发生耦合。

候选人配体最初用于屏幕蛋白质绑定合作伙伴通常太小绑定到伴侣紧密足以破坏细胞的功能。但是团队表明,在多种情况下,这些最初的小配体可以发展成更大,更复杂的分子显示高亲和力的交互和扰乱其蛋白伴侣的功能。

最终演示中,百时美施贵宝化学家合作帮助创建一个图书馆的几百个稍微复杂的配体。与TSRI同事副教授恩里克Saez和co-first作者Andrea Galmozzi研究助理团队然后测试这些配体找到任何可以促进脂肪细胞的成熟,这一过程原则上可以减轻导致2型糖尿病的胰岛素抵抗。

这种类型的传统功能屏幕不精确的蛋白质或其他分子对细胞的影响。但是有了这个新发现方法,研究人员不仅很快发现一个配体,强烈促进脂肪细胞成熟而且其约束力的合作伙伴,PGRMC2,人们知之甚少的一种蛋白质。

“我们发现一个新的“制药”途径,我们似乎也发现了一些新的生物,尽管脂肪细胞成熟和其他糖尿病引起的通道已经研究了很多,”帕克说。“通过这种方法,我们期待探索更彻底的druggability人类蛋白质的生物学、蛋白质和加速调查“Cravatt补充道。

除了帕克,Cravatt Saez和Galmozzim研究的作者,“配体和目标Fragment-Based筛查发现的人类细胞,”包括TSRI于家村,吴克群佐佐木,克里斯托弗·乔斯林和阿瑟·s .金;在瑞士洛桑布鲁诺柯瑞亚Ecole Polytechnique联邦;卡伦Cavallaro,迈克尔·劳伦斯和百时美施贵宝的斯蒂芬·约翰逊。

参考:
帕克,c·G。Galmozzi,。王,Y。专题,b, E。佐佐木,K。乔斯林,c . M。Cravatt, b, f (2017)。配体和目标fragment-based筛查发现的人类细胞。细胞,168 (3),527 - 541. - e29。doi: 10.1016 / j.cell.2016.12.029

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