新方法可能有助于开发新的药物没有副作用

你e版本不知道药物达到他们的目标并实现其功能在我们的的身体吗?如果一个药物分子或配体是一条消息,一个收件箱是通常在细胞膜受体。这样的一个受体参与分子信号传送是一个G protein-coupled受体(GPCR)。关于三分之一现有药物的工作通过控制蛋白质的激活。日本r美国现在揭示一个激活GPCR的新方法通过触发形状的变化的胞内区的受体。这新流程可以帮助研究人员设计的药物少或没有副作用。

如果细胞膜是像一个奥利奥饼干三明治,GPCR就像一条蛇用七段穿越的饼干三明治表面。细胞外循环的收件箱的消息。当消息分子结合的受体细胞外的一面,它触发一个形状改变激活G蛋白和β-arrestin蛋白质附着在受体细胞内的一面。下游分子传递,信息传递和影响各种身体的过程。这就是我们看到的、气味和味道,这是光的感觉,味道,和味道的消息。

副作用发生如果药物作用于GPCRs激活多种信号通路,而不是一个具体的目标路径。这就是为什么药物开发重点是激活细胞内特定的分子信号通路。激活GPCR从细胞内,而不是在细胞外可以实现特异性的一种方式。但直到现在,没有任何证据表明GPCRs只直接激活细胞内的一面开始从细胞外。

为首的一个研究小组Osamu Nureki,东京大学的教授和他的实验室里,发现了一种新的受体激活模式的骨代谢相关GPCR称为人类甲状旁腺激素1型受体(PTH1R)没有从细胞外信号转导。

“理解的分子机制将使我们能够设计最佳的药物,“Kazuhiro小林说,该研究的一个博士生和一个作者。这样的药物提供了“一个有前途的治疗骨质疏松症。”

小林已经在动物模型进行研究骨形成,因为他是一个大学生。“治疗骨质疏松症这一目标PTH1R要求严格的剂量,有管理路线的限制,目前还没有更好的选择,”他说。激发他们的团队寻找更好的药物设计策略针对甲状旁腺激素受体。

理解函数通过结构,他们使用低温电子显微镜和显示的3 d结构PTH1R和G蛋白分子绑定到消息。团队合成non-peptide信息分子叫做PCO371结合受体的胞内区域,直接与G蛋白亚基相互作用。换句话说,PCO371激活受体后进入细胞。

的PCO371-bound PTH1R结构可以直接PTH1R和稳定调节细胞内的一面。因为PCO371只激活G蛋白而不是β-arrestin它不会引起副作用。这种特异性的结合和受体激活模式使其合适的潜在的候选人small-molecule-based B1 GPCRs药物类,像PTH1R,目前缺乏口腔管理药物配体。这些药物会减少副作用和患者负担作用于特定的分子途径。

来自本研究的发现将有助于“开发新药物疾病如肥胖、疼痛,骨质疏松症,和神经系统疾病。”

参考:小林K,川上K, Kusakizako T,等。类B1 GPCR激活胞内受体激动剂。自然。2023年。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06169 - 3

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