新的分子引发乳腺癌

在什么可能是乳腺癌的一块寻找失踪多年的难题,哈佛医学院的研究人员已经确定了分子的倡导,点燃的病例目前无法解释的乳腺癌发展的经典模型。

团队的工作报告发表在5月17日自然。

“我们已经确定了我们认为是原始分子触发启动一连串在乳腺肿瘤发展乳腺癌的一个子集,是由雌激素,”研究的高级研究员彼得公园生物医学信息学教授HMS Blavatnik学院。

研究人员说,多达三分之一的乳腺癌病例可能出现在新发现的机制。

研究还表明,性荷尔蒙雌激素分子功能障碍是这背后的罪魁祸首,因为它直接改变细胞的DNA。

大部分,但不是全部,乳腺癌是由于荷尔蒙的波动。雌激素在乳腺癌中所扮演的角色的普遍观点是,它充当一个肿瘤生长的催化剂,因为它刺激乳房组织的分裂和增殖,这一过程有致癌突变的风险。然而,新的工作表明,雌激素会导致恶作剧以更加直接的方式。

“我们的工作表明,雌激素可以直接诱导基因重组导致癌症,所以它的作用在乳腺癌发展的催化剂和原因,”研究论文的第一作者杰克李在公园前研究员实验室现纪念斯隆凯特林癌症中心肿瘤医学研究员。

虽然工作没有直接影响治疗,它可以通知测试的设计,可以追踪治疗反应,可以帮助医生检测肿瘤患者的回归历史的某些乳腺癌。

癌细胞的诞生

人体是由数百数以万亿计的细胞。大多数的细胞不断分裂和复制,这一过程维持器官功能日复一日,一生。

与每个部门,一个细胞复制的染色体- DNA束紧压缩到一个新的细胞。但是这个过程有时出错,DNA可以打破。在大多数情况下,这些DNA断裂得到迅速修复的分子机制guardsthe基因组的完整性。然而,时不时的,破坏DNA的修复变得糟糕,导致染色体错位或爬在一个细胞。

许多人类癌症以这种方式出现在细胞分裂过程中,当染色体重排、唤醒沉睡的癌症基因会导致肿瘤的生长。

这样一个染色体的争夺可能发生当一个染色体断裂,和第二个副本破碎的染色体是打破之前得到解决。

然后,在最终被拙劣的修复尝试什么,破碎的一条染色体融合到年底破碎的妹妹而不是复制到原来的合作伙伴。由此产生的新结构是畸形的,故障的染色体。

在接下来的细胞分裂,染色体畸形拉伸两个新兴的子细胞和染色体之间的“桥梁”,只留下破碎的片段,其中包含癌症基因繁殖并被激活。

出现某些人类癌症,包括一些乳腺癌,当细胞的染色体重新排列。这个故障是在1930年代第一次描述了问麦克林托克芭芭拉,他赢得了诺贝尔生理学或医学奖在1983年。

癌症专家通常可以确定这个特定的肿瘤样本通过基因组测序的畸变。然而,部分乳腺癌病例不港这个突变模式,提高问题:是什么导致这些肿瘤?

这些都是“冷”案件感兴趣研究的作者公园和李。寻找答案,他们分析了780年乳腺癌的基因组从患者获得诊断出患有这种疾病。他们将找到经典的染色体混乱在大多数的肿瘤样本,但是许多肿瘤细胞孔没有一丝这经典的分子模式。

而不是经典的畸形和修补不当的单染色体,他们看到两条染色体融合,可疑的“热点”附近的癌症基因。

问麦克林托克一样的模型,这些染色体重新排列了桥梁,除了在本例中,包含两个不同的染色体的桥梁。这种独特的模式存在于肿瘤的三分之一(244)在他们的分析。

李和公园意识到他们偶然发现了一个新的机制“毁容”染色体然后断裂生成燃料神秘的乳腺癌病例。

雌激素在乳腺癌的新角色?

当研究者放大到癌基因激活的热点,他们注意到这些地区好奇地靠近estrogen-binding地区的DNA。

雌激素受体被绑定到特定区域的基因组雌激素刺激下,当一个细胞。研究人员发现,这些estrogen-binding网站经常被旁边的DNA断裂早期发生的区域。

这提供了一个有力的线索,雌激素可能会以某种方式参与了癌症基因激活的基因重组。

李和公园跟踪线索,与乳腺癌细胞进行实验。他们揭露了细胞雌激素,然后使用CRISPR基因编辑做出削减细胞的DNA。

随着细胞修补破碎的DNA,他们启动了修复链,导致相同的基因组重排李和公园发现了基因分析。

雌激素是已知燃料乳腺癌的增长促进乳腺癌细胞的增殖。然而,新的观察这种激素在不同的光。

他们表现出雌激素更主角在癌症成因,因为它直接改变细胞如何修复他们的DNA。

研究结果表明estrogen-suppressing等药物它莫西芬(通常是给乳腺癌患者预防疾病复发的工作以更直接的方式不仅仅是降低乳腺癌细胞增殖。

“根据我们的研究结果,我们建议这些药物也可能阻止雌激素启动致癌基因重组的细胞,除了抑制乳腺细胞增殖,”李说。

这项研究可能导致改善乳腺癌测试。例如,检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家,病人的病是回来了,李说。

类似的方法来跟踪疾病复发和治疗反应已经广泛应用于癌症,港口重要的染色体易位,包括某些类型的白血病。

更广泛地说,DNA测序的工作强调了价值和细致的数据分析在深化癌症生物学的发展,研究人员说。

“这一切都始于一个观察。我们注意到突变的复杂模式,我们看到在基因组测序教科书模型无法解释的数据,”派克说。“但现在,我们一起把拼图,所有有意义的新模式模型。这是非常令人满意的。”

参考:李JJK,荣格YL,畅TC、et al . ERα-associated易位是致癌基因扩增的乳腺癌。自然。2023:1-9。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06057 - w

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