新的胰腺癌治疗途径

研究人员约翰·霍普金斯Kimmel癌症中心发现了一个异常的细胞信号通路可能可以有针对性的治疗患者积极的胰腺癌。

在实验室研究与人类胰腺癌细胞系和胰腺癌转基因小鼠模型,研究人员发现,高机动组A1 (HMGA1)蛋白质功能作为一个“分子开关”,“翻转”基因所需的肿瘤细胞生长在一个不受控制的方式和形式侵入性肿瘤。其中一个基因激活HMGA1导致纤维母细胞生长因子的生产19 (FGF19),这是由肿瘤细胞分泌的。FGF19不仅提供信号,诱导肿瘤细胞生长迅速,侵入周围组织,但HMGA1和FGF19配合“构建”致密,纤维,scar-like墙周围的肿瘤细胞,称为基质。胰腺肿瘤属于少数肿瘤形成致密的基质,基质是认为创建一个屏障阻止治疗到达肿瘤细胞。

当科学家们沉默HMGA1或中断FGF19信号在胰腺癌的小鼠模型,肿瘤细胞有明显生长和基质形成减少,表明药物阻止FGF19已经使用的信号可以用来治疗其他疾病患者高水平的FGF19胰腺肿瘤。癌症基因组的研究表明,四分之一的人类胰腺癌有高水平的HMGA1和FGF19。

一个描述的工作是3月15日在网上发表《临床研究杂志》上。

“胰腺癌肿瘤中最顽固的,真的是没有有效的治疗方法,”高级研究报告的作者说琳达Resar,医学博士,医学教授,肿瘤,病理约翰霍普金斯。很多病人死于胰腺癌诊断6到12个月,她说,基因组数据表明,与高水平的胰腺癌患者HMGA1和FGF19与更短更糟的结果比其他胰腺癌患者生存。

“在之前的工作中,我们发现HMGA1过表达在大多数胰腺癌和前体病变很晚阶段,以及在其他恶性肿瘤如白血病和骨髓增殖性肿瘤高级阶段,建议我们,HMGA1扮演的基本角色在推动肿瘤恶化,“Resar说。

在一系列的实验室实验,Resar和他的同事们调查的几种方法扰乱HMGA1 FGF19。首先,他们沉默HMGA1从小学和转移性胰腺癌细胞系使用短发卡RNA或人工RNA分子,阻止肿瘤基因表达和观察到HMGA1的缺乏导致经济增长率下降,削弱迁移、入侵和其他癌症的属性。他们还开发了小鼠模型的胰腺癌基因缺失一个或两个鼠标HMGA1的胰腺。令人惊讶的是,失去一个基因足以减缓肿瘤的形成和发展。

在额外的测试中,研究人员发现,FGF19基因表达,蛋白质含量在所有依赖HMGA1胰腺癌细胞和分泌。此外,沉默沉默HMGA1 FGF19反映的影响,减少肿瘤的生长和侵袭性属性。BLU9931最重要的是,政府,小分子药物,抑制FGFR4 FGF19(受体),导致鼠标减少肿瘤的生长和基质形成肿瘤。

”在一起,我们发现我们相信的是之前从未描述范式,肿瘤细胞通过HMGA1和协作FGF19驱动癌症恶化和基质的形成,“Resar说。“这工作还公布了FGF19作为一个潜在的治疗目标人类胰腺癌咄咄逼人的子集。也许最令人兴奋的方面我们的研究是抑制剂FGF19是可用的和已经在人类身上进行测试。”

在正在进行的研究中,研究人员正在评估额外的肿瘤以确定他们移植FGF19并可能受益于治疗FGF19封锁。研究人员还将测试是否抑制FGF19块肿瘤细胞的扩散或转移遥远的网站。

参考:王贾L, B, Kim JH et al . HMGA1诱发FGF19胰腺癌生成和基质的形成。中国投资。2023,133 (6)。doi:10.1172 / JCI151601

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