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新肽比例可能会给阿尔茨海默氏症发病的线索


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一双新研究已经确定,阿尔茨海默病的发病与短比长在他们的大脑淀粉样肽产生。


臭名昭著的Aβ肽聚集在阿尔茨海默氏症患者的大脑淀粉样前体蛋白γ-secretase劈理的产品。许多酶的催化亚基变异,以及它的底物,会导致家族性广告,然而他们的年龄开始人数从一个突变存在明显差异。最近的两项研究评估突变产生何种影响的全部曲目Aβ肽分泌酶的生产。同时发现,从本质上讲,一个人的短比长肽有很多当他们开始出现症状。


  • 两个研究相关的全部曲目Aβ肽AD的发病年龄。
  • 氧化铝与低Aβ37 / Aβ42早些时候,或Aβ(37 + 38 + 40)/ (42 + 43)。
  • 这些比率跟踪与氧化铝比Aβ42/40更紧密地合作。


1、3月12日发表在《阿尔茨海默病和痴呆和丹尼斯·阿兹领导的波士顿布莱根妇女医院的报道,低比率的Aβ37早Aβ42与发病年龄(氧化铝)患有家族性广告,以及更大的Aβ负担和零星的患者的认知障碍。Aβ37/42比率超过Aβ42/40比例,成为广告的主要生物标志物和已进入临床实践。另一项研究是由露西娅Chavez-Gutierrez KU比利时鲁汶和4月1日发表在《分子精神病学》。发现短到长肽的比例,特别是Aβ(37 + 38 + 40)/(42 + 43)比,最好与氧化铝在人们已知ADAD携带突变,甚至预测阳极氧化铝与不清楚致病性变异。


值得注意的是,Aβ42/40比率没有持续跟踪与氧化铝的研究。总的来说,这些发现表明,Aβ肽比率反映的阻碍γ-secretase持续合成可以作为疾病发病和严重程度更敏感的生物标志物。


“综上所述,这些研究支持的重要性综合评价Aβ肽概要文件的解密AD发病机制,“Chavez-Gutierrez指出。


γ分泌酶处理的substrate-the C99片段APP-via连续两个乳沟事件:εendoprotease卵裂产生长,membrane-anchored肽Aβ48或Aβ49,然后γ-cleavage片三到四个氨基酸一次,直到剩下的从质膜肽释放。通过这种方式,两个产品线Aβ肽释放:Aβ49 40 46 43→→→→37和Aβ48 45 42→→→39岁,38或37。


家族性广告突变PSEN1破坏γ-secretase复杂,阻碍其前进的功能,相对生产过剩,导致时间越长,aggregation-prone肽Aβ42并为代价Aβ43短肽(Szaruga et al ., 2017)。该领域的大多数研究都集中在Aβ42,却得出不同的结论如何Aβ42/40比率反映了疾病的严重程度。


可能占整个Aβ肽曲目更有用吗?在阿兹的小组,第一作者Lei刘和他的同事们分析,他们已经开发出了用于测量所有六个Aβ肽产生的细胞表达不同PSEN1变体。简而言之,他们发现,与Aβ42/40相比,Aβ37/42比率相关更强劲和持续的氧化铝与每个超过100 PSEN1关联突变。


这一比率short-to-long肽也证明在零星的广告信息。脑组织或脑脊液,Aβ37/42区分高低Aβ患者负担,并把认知正常的人与那些已经受损。


在Chavez-Gutierrez的研究中,第一作者迪小和他的同事测量了谱Aβ肽细胞表达任何公布的25种不同家族广告PSEN1突变。使用一个客观的统计方法,他们发现Aβ(37 + 38 + 40)/(42 + 43)比率与氧化铝与每个突变有关。


当科学家们利用这个比例估计PSEN1突变的阳极氧化铝的致病性还不清楚,如发现与广告,只有一个人估计的氧化铝六年内下跌的报道的氧化铝对大多数突变。在一些例外,估计是进一步的,其他基因的影响,如ApoE基因型,可以解释这种差异。调查结果显示,变化不仅Aβ(37 + 38 + 40)/ (42 + 43)ratio-i.e。,γ-secretase前进的活动与阳极氧化铝,还额外的基因和/或环境因素调整这种关系。


“总的来说,这项研究进一步证实了至关重要的作用不同Aβ物种在AD病理,Aβ概要文件的几个Aβ物种(不仅Aβ40和Aβ42)最佳预测阳极氧化铝,”丽贝卡Gabriele写道,塞琳娜雷,查理和伦敦大学学院的乔木Alzforum联合发表评论。“此外,氧化铝不再有紧密的联系,更aggregation-prone Aβ物种,这表明Aβ档案转移向短和更少的amyloidogenic肽可能是一个有效的治疗方法。”


更普遍的是,较短的Aβ物种得到第二个风2022年1月的新闻;2022年2月的新闻)。一个γ-secretase调制器将进入临床试验(Rynearson et al ., 2021);唉,大多数制药公司被认为已经结束他们的努力开发这类化合物。杰西卡Shugart


引用:


1。小D,费尔南德斯SG, Zoltowska公里,et al . Aβ概要文件生成的阿尔茨海默病导致PSEN1变体的致病性突变和预测疾病发病年龄。摩尔精神病学。2022年4月1日在线发表。doi:10.1038 / s41380 - 022 - 01518 - 6

2。刘L, BM吧,他一个,et al。识别Aβ37/42肽比例的CSF作为阿尔茨海默氏症的改善Aβ生物标志物。预防老年痴呆症。2022年3月12日,在线发表。doi:10.1002 / alz.12646

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