新的RNA下降的方法解决癌症的“珠穆朗玛峰”的目标

癌症MYC基因被称为癌症研究的“珠穆朗玛峰”,因为可以禁用的药物设计的难度,并期望一个有效MYC药物可以帮助很多癌症患者。之间的协作RNA科学家,化学家和癌症生物学家在佛罗里达和德国已经爬上高峰,而开新航线峰会其他同样不易治愈的疾病。

研究人员今天在《华尔街日报》描述他们的策略自然。

科学家们的方法指导细胞的回收酶癌症基因的RNA和削减关键段阻止他们做伤害。对癌症MYC基因这一招很管用,也另外两个挑战癌症基因,小君和MIR155。所有三个癌症的基因调节其他基因的转录,引发肿瘤的快速增长。

“对于癌症病人的疾病是由这些共同但有挑战性的致癌基因,RNA下降的方法可能会提供新的希望,”说赫伯特Waldmann,博士。马克斯普朗克研究所的主任分子生理学在多特蒙德的德国。

他们的研究也打开新的可能性对于药物的靶向RNA,打开潜在许多其他遗传疾病治疗方法,化学家和研究所教授说马修·d·迪斯尼,的博士,赫伯特·韦特海姆的佛罗里达大学斯克里普斯研究所生物医学创新与技术和佛罗里达大学健康癌症中心。

“我们发现了大约2000个新的RNA结构能够结合药物类小分子,并确定六个新的是否能够绑定RNA,“迪斯尼说。“总的来说,我们已经创建了一个制药RNA折叠的百科全书”。

最具挑战性的药物靶点,MYC也是最重要的一个。它的激活可能会影响所有人类癌症的70%或以上。它可以直接建立许多其他基因或沉默。它会影响细胞生长,甚至细胞自杀程序使受损的细胞自我毁灭,一个至关重要的过程称为细胞凋亡。它还影响受损DNA的修复过程,和血管的生长。在许多癌症MYC基因过表达,导致细胞生长和分裂过快。

另一个癌症基因的激活,小君,已经在超过20种不同的癌症类型,包括胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和更多。

一个叫做MIR155小RNA基因,与此同时,促使炎症和许多癌症的生长和扩散。研究人员发现它激活在乳腺癌、肾脏、胃和其他癌症。

努力使药物防止三种致癌基因做伤害很大程度上已经失败,由于其复杂的结构性挑战。

国际合作

克服这些挑战涉及三个实验室的一个国际研究小组的努力:

在佛罗里达州,迪士尼集团带来的见解对RNA结构,药物发现和新的RNA降解技术。

在马克斯普朗克研究所的分子生理机能Waldmann集团设计化合物受自然物质,比如那些鼓舞了许多抗生素和抗癌药物。

有机化学家弗兰克Glorius博士。有机化学研究所的德国明斯特大学的发展创新的方法来建立新的药物类分子。他的一些化合物,安置在Waldmann的集合,是专门设计来影响细胞膜的生物。来自咪唑的化合物,在天然产物和药物分子普遍,修改与碳链,最终被证明是最有效的绑定到与癌症相关的rna。

“看起来有点像一个电视的化合物在两个长,瘦腿,“Glorius说。

“这是一个真正的合作,”Waldmann补充道。“我们和我们的三个组需要到达这些见解。”

伙伴关系的想法在2016年第一次出现在西班牙的一个科学会议,当Waldmann和迪士尼比较后指出说话。都同意,针对RNA药物提供了一个令人兴奋的方式针对不可治愈的疾病,但它是早期。不像存在于市场。

针对RNA来阻止癌症

RNA是一个困难的药物的靶向的挑战。包括四核苷酸、RNA有许多工作。它读取基因,组装蛋白质和回收单元中进行其他工作。其多样多变,结构复杂,许多在制药业写道试图让RNA-directed药物作为一个毫无意义的运动。

但在过去的15年里,迪斯尼和他的团队已经确定了很多守恒,制药RNA的结构。迪斯尼的团队构建自己的化合物集合和显示在老鼠身上,针对rna可以消灭癌症肿瘤和提高其他疾病,包括肌萎缩性侧索硬化症和肌强直性营养不良。RNA提供了另一条路去解决疾病的关键蛋白质结构无法达成的药物。

最初的谈话后,2018年迪斯尼派遣两名他的实验室,然后学生马修肋,博士和哈菲兹·哈尼夫,博士,多特蒙德使用他们的筛选方法来寻找潜在的rna结合候选人。迪斯尼表示,结果超过了他的预期。总的来说,他们对6100万多个化合物集合之间的相互作用和人类RNA。当他们看着他们的结果时,他们发现已知的宇宙,制药RNA的结构已经急剧扩大。

但需要数年的工作连接这些结构和化合物发现困难的癌症目标MYC c-JUN MIR155。

高级职员科学家杰西卡Childs-Disney博士和研究生玉泉,从迪斯尼韦特海姆佛罗里达大学斯克里普斯研究所的实验室,进行了许多重要的实验。

“我们发现这不是够使这些目标的RNA。这本身没有足够的影响。我们也不得不修改化合物,这样他们可以招募靶向小分子RNA降解酶,”唐说。

迪斯尼已经设计出一个创新的方法编辑这些致病RNA片段。他将一个化学分子鱼钩,旨在捕捉细胞的RNA酶回收。按计划工作。RNA回收酶切的RNA药物分子附着,防止致病蛋白。他们被称为混合分子RiboTAC,简称“核糖核酸酶针对妄想。”

“降能器补充说,我们开始看到这些癌症无药可治”的rna下降了35%,40%,50%或更多。这导致癌细胞死亡在基于鼠标和清除肿瘤的研究乳腺癌扩散到肺,”迪斯尼说。

迪斯尼伸出一个前同事,领导专家MYC在癌症的作用,约翰·克利夫兰博士克利夫兰是执行副总裁,中心主任和首席科学官在坦帕莫菲特癌症中心。

“我们实验室测试的有效性RiboTAC化合物旨在摧毁MYC RNA和显示,他们有效地杀死由MYC的b细胞淋巴瘤,咄咄逼人和难治性肿瘤,”克利夫兰说。“总的来说,这些结果——一个现在可以设计特定RNA降能器禁用许多致癌RNA——代表一个真正的抗癌疗法的革命性的一步。”

Waldmann说,研究表明,复合类天然产品提供丰富的鼓舞下,新来源一般针对RNA疾病的目标。

“当然,我们进一步发展他们,之后我们的伪天然产品的概念,从而扩大覆盖面的化学空间定义为这种独特的化学物质,”Waldmann说。

因为战略是如此新颖,还需要数年的额外工作创新达到患者通过临床试验之前,他补充说。

“这是一个漫长的道路,马拉松跑,实际上,“Waldmann说。

的化合物显示出科学家们去哪里做更多更好的药物来对抗这些曾经不可能癌症的目标,并提供新的RNA结构测试的宴会其它疾病设置,迪斯尼说。他的团队韦特海姆佛罗里达大学斯克里普斯研究所尤其专注于癌症和其他不易治愈的疾病。

“这是一个起点。它显示我们去哪里建立小分子,RNA-targeting药物可能最终治疗侵略性癌症等疾病的患者,目前没有贫穷或选项,”迪斯尼说。“这新数据也向我们表明,这种方法可以有很多其他疾病应用程序。”

参考:李通Y, Y,刘X, et al。编程不活跃的rna结合小分子生物活性下降。自然。2023年。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06091 - 8

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