新角色对大脑激素在阿尔茨海默氏症

最近的研究从Tanz在神经退行性疾病研究中心多伦多大学的Temerty医学院挑战长期存在的观点的一种叫做生长激素抑制素的激素如何影响阿尔茨海默病的早期阶段。

“重要的是,第一次,这个研究表明,生长激素抑制素可能是重要的在阿尔茨海默氏症,”说Gerold Schmitt-Ulms该研究的作者之一发表在科学报告。

“答案是生长激素抑制素具有显著的影响,但它不是黑色或白色。它不会阻止淀粉样β蛋白的聚集,但慢下来。这很重要,但我们不知道这意味着什么治疗,”一名调查员Schmitt-Ulms说Tanz中心和在大学教授的实验医学和病理学系。

阿尔茨海默病是如何开始的主要假说-淀粉样蛋白级联假说说太多的淀粉样β蛋白的产生,这种蛋白质聚集在一起形成低聚物(小块不同数量的β淀粉样蛋白单体的构建块),然后继续积累形成大斑块破坏神经元。

早在1970年代,研究人员发现,患有阿尔茨海默氏症的大脑荷尔蒙生长激素抑制素水平较低的人比没有阿尔茨海默氏症,而疾病的β淀粉样蛋白斑块的特征倾向于形成神经元附近,产生生长激素抑制素。

这些观察结果表明生长激素抑制素和β淀粉样蛋白聚合之间的关系,但研究人员并不知道它是什么。

然后,在2000年代初,一个团队从日本出版的研究描述,生长激素抑制素驱动生产的酶称为neprilysin降低β淀粉样蛋白。这一发现表明,如果生长激素抑制素减少,neprilysin的水平会下降——没有neprilysin降解淀粉样β蛋白,斑块会继续增长,和阿尔茨海默病的进展。

这对生长抑素的作用的理解领域站了十多年。

几年前,Schmitt-Ulms和他的团队研究了β淀粉样蛋白的单体和低聚物的形式,专门寻找分子在大脑中绑定到有毒的低聚物的形式。他们发现,大脑中的蛋白质,生长激素抑制素是最小的绑定到β淀粉样蛋白最挑剔,因为它只与低聚物。

然后他们发现生长激素抑制素阻止寡聚物的形成,生长抑素含量更高的有更大的影响。这种早期的研究首次提供了证据表明生长激素抑制素相互作用直接与已知的寡聚β淀粉样蛋白阿尔茨海默病的早期阶段,提供另一种视角生长抑素对疾病的影响。

“我们并没有打算生长激素抑制素,但这些结果让我们很好奇如果生长激素抑制素没有转基因动物模型,开发淀粉样β蛋白聚合,“Schmitt-Ulms解释道。

要回答这个问题,该研究小组交叉somatostatin-deficient鼠标与淀粉样变小鼠模型。

他们发现,生长激素抑制素缺席时,有更多的β淀粉样蛋白聚集,符合人类在阿尔茨海默氏症。

值得注意的是,结果似乎没有造成的生长激素抑制素对neprilysin水平,没有差异,长期以来的矛盾的理解机制生长激素抑制素影响阿尔茨海默氏症。相反,数据表明,生长激素抑制素块低聚物形成独立的neprilysin与β淀粉样蛋白交互。

“没有很多文学解释了大脑中的环境可以促进或抑制β淀粉样蛋白形成低聚物,这是一个漂亮的装饰图案,显示了一个分子-生长激素抑制素似乎影响小的低聚物的聚合的第一步,”Schmitt-Ulms说。

“如果你得到较少的这些低聚物的形式,然后你得到更少的小块,这是下一步的β淀粉样蛋白聚集,所以这个过程是有意义的,这是一个惊人的发现。”

而生长激素抑制素的结果挑战了传统观点在阿尔茨海默氏症和促使讨论在科学界,治疗他们的意思仍然是不确定的。

生长激素抑制素在胃肠道中扮演重要角色,内分泌和神经系统,所以选择性地促进它在阻止淀粉样蛋白聚合作用将是一个挑战。Schmitt-Ulms说,还不清楚是否增加生长激素抑制素,从而逮捕β淀粉样蛋白总量的增长,是有益的。

不过,结果动摇了研究领域。

“证据不言而喻,我们站在我们的结论,但是数据不能回答这意味着什么疗法,“Schmitt-Ulms说。

然而,“他们确实表明生长激素抑制素的第一个分子生化与阿尔茨海默病,可能扮演不同的角色比预期在疾病的早期阶段,这本身是很重要的。”

参考王:威廉姆斯D,燕BQ, H, et al。生长激素抑制素放缓Aβ斑块沉积年龄APPNL-F / NL-F老鼠通过阻断Aβ聚合。Sci代表。2023;13 (1):2337。doi:10.1038 / s41598 - 023 - 29559 - z

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