新战略修复DNA损伤的神经元

“使用它或失去它”的格言,对于我们的思想从我们的肌肉,特别是随着年龄的增长。

然而,当谈到大脑,这样使用不完全是一件好事:在使用大脑细胞可能确实有助于维持记忆和其他认知功能的一生中,科学家们发现,相关活动也损害神经元通过邀请更多的优惠到他们的DNA。

这就引出了一个问题:神经元如何保持健康和功能的一生他们的大脑中重要的工作吗?

现在,哈佛大学医学院的一个小组已经发现了一种新颖的DNA修复机制发生只在神经元,寿命最长的细胞在体内。在老鼠身上进行的研究2月15日发表在自然,有助于解释为什么神经元继续函数随着时间的推移,尽管他们强烈的重复性的工作。

具体地说,研究结果显示,一个叫做NPAS4 -蛋白复合物NuA4发起一个路径修复DNA断裂活动引起的神经元。

“需要更多的研究,但我们认为这是一个很有前途的机制来解释神经元如何维持他们的寿命随着时间的推移,“co-first作者说伊丽莎白Pollina说道开展该工作HMS研究员,助理教授,现在在华盛顿大学医学院的发育生物学。

如果发现在进一步的动物实验证实,然后在人类,他们可以帮助科学家理解大脑神经元的精确过程分解衰老期间或在神经退行性疾病。

一个生物的矛盾

巨大的景观内的细胞在体内,神经元站分开:与大多数其他细胞不同,他们不再生,或复制。日复一日,年复一年,他们努力不懈地改造环境因素,确保大脑在人的一生中能够适应和操作。

这部分重构过程通过激活大脑中的基因转录的新项目。神经元使用这些程序将DNA转化为指导组装蛋白质。然而,这活跃转录神经元有一个严重的成本:它使DNA容易受到破坏,破坏的遗传指令需要制造蛋白质,细胞功能所必需的。

“有这种矛盾在一个生物性水平上,神经活动神经元性能和生存是至关重要的,然而本质上损害细胞的DNA,“co-first作者说丹尼尔Gilliam研究生在神经科学中的程序号。

研究人员感兴趣大脑如何平衡神经活动的成本和效益。

“我们想知道是否有特定的神经元机制,用来减轻这种伤害为了让我们思考和学习和记忆在几十年的生活,“花粉门说。

团队将注意力转向NPAS4,转录因子的功能是由迈克尔·格林伯格的实验室发现的在2008年。已知蛋白质高度特定的神经元,NPAS4调节活动依赖性基因的表达来控制抑制在兴奋性神经元对外界刺激作出回应。

”对我们来说是一个神秘的就是为什么神经元这种额外的转录因子,在其他细胞类型,不存在”说格林伯格,内森沼泽蒲赛Blavatnik学院HMS的神经生物学教授和资深作者在新的纸上。

“NPAS4主要是打开在回应高架神经元活动的神经元由感官体验的变化,所以我们想了解这个因素的函数,“Pollina说道。

在新的研究中,研究人员进行了一系列的生化和基因实验老鼠。首先,他们认为NPAS4存在作为一个复杂的由21个不同的蛋白质,称为NPAS4- - - - - -NuA4。然后建立网站的复杂结合神经元DNA的损伤和映射这些网站的位置。组件的复杂灭活时,更多的DNA断裂发生,和更少的修复因素进行招募。此外,复杂的地点目前积累的突变比网站缓慢而复杂。最后,老鼠缺乏NPAS4- - - - - -NuA4复杂的神经元明显缩短寿命。

“我们发现这个因素起着至关重要的作用在启动一个新的DNA修复途径,可以防止发生与转录激活神经元的优惠,“花粉门说。

“这是这层的DNA嵌入神经元响应的维护活动,“Gilliam补充说,它提供了一个“潜在的解决这个问题,你需要一定量的活动来维持神经健康和长寿,但活动本身是有害的。”

一个更广泛的观点

现在,研究人员已经确定了NPAS4- - - - - -NuA4复杂,提出了它的基本知识,他们看到许多他们的工作未来的发展方向。

花粉门感兴趣的一个更广泛的观点,通过探索机制如何因时间和短寿的物种而异。她还希望调查是否有其他的DNA修复机制——在神经元和其他细胞,这些机制是如何工作的,在什么情况下使用它们。

“我认为这打开的想法可能在体内所有细胞类型专门化其修复机制取决于他们的寿命,他们看到的各种刺激,和他们的转录活动,“Pollina说道说道。“可能有很多活动依赖性基因组机制保护,我们还没有发现。”

格林伯格渴望深入了解机制的细节了解每个蛋白质的复杂做什么,哪些分子参与,和如何修复过程。

他说,下一步是人类神经元复制的结果——在他的实验室里工作已经开始。

“我认为有诱人的证据,这是有关人类,但是我们还没有在人类大脑网站和伤害。”他说。“这可能机制在人类的大脑更为普遍,有那么多时间这些断裂和DNA修复发生。”

如果在人类重申,研究结果可以提供洞察如何以及为什么神经元打破随着年龄的增长,当我们开发神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症。它还可以帮助科学家开发策略来保护神经细胞基因组的其他地区容易损坏或治疗疾病中DNA修复神经元出错。

参考:花粉门EA, Gilliam DT,朗道,et al . NPAS4-NuA4复杂DNA修复夫妻突触活动。自然。2023年。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 05711 - 7

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