新的研究揭示广泛的、隐藏的网络,让肿瘤茁壮成长
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霍华德休斯医学研究所研究人员已经确定了许多潜在的新药物靶点癌症久认为“贱民”由于基因突变的类型中所包含的信息。这些研究已经开始显示攻击癌症的新方法,主要针对隐藏网络的正常基因,癌细胞生存的依靠。
独立研究小组由霍华德休斯医学研究所日前调查人员的d·加里Gilliland布莱根妇女医院(现在的高级副总裁默克研究实验室)和斯蒂芬·j·埃里奇那本怀特在哈佛医学院,核糖核酸干扰(RNAi)技术用于识别宿主的基因癌细胞的生存依赖。研究人员研究了细胞KRAS突变,突变基因在人类最常见的癌症。
“转化这两份报告都是重要和直接的影响。“查尔斯·l·索耶斯。
喀斯特近30年前被发现,突变在人类肿瘤的30%,其中包括90%的胰腺癌、直肠癌的50%,和30%的非小细胞肺癌。
“努力开发药物,抑制致癌RAS蛋白都很不成功,尽管RAS基因家族成员突变在人类肿瘤的30%左右,“Gilliland说,默克公司指导肿瘤的项目。
超过18个月前,埃里奇那本怀特和Gilliland决定是否可以使用强大的RNAi技术寻找基因KRAS-mutant癌细胞生存的必要性。他们的努力,最终两个报告在5月29日,2009年,《细胞》杂志上的问题,导致潜在的有前途的药物靶点的识别:33 (STK33)和polo-like丝氨酸/苏氨酸激酶激酶1 (PLK-1),以及许多其他蛋白质。
“这些目标代表着肿瘤的潜在弱点,“Gilliland说。“STK33而言,这是绝对需要肿瘤细胞的生存。正常细胞不需要它。”
“这两份报告的转化的影响很重要,直接,”查尔斯·l·索耶斯写道,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的霍华德·休斯医学研究所的研究员。索耶斯讨论的影响研究在预览的一篇文章发表在同一期细胞。
索耶斯指出,识别两个激酶作为验证的方法在埃里奇那本怀特和Gilliland。戏剧性的临床成功的抗癌药物,如格列卫和达沙替尼,哪个目标流氓激酶,索耶斯说,任何屏幕出现新的激酶是值得进一步研究。
“新口号,很简单,就是癌症轴承致癌突变激酶的激酶依赖于生长和存活,“索耶斯在细胞写道。罕见的例外,这些肿瘤患者派生的重大利益(也就是说,他们的肿瘤缩小)当处理一个突变激酶的抑制剂。成功的概率在这样的病人是如此之高,药物发现项目可以(也应该)得到了新的激酶突变时发现在人类癌症的一个子集。
“希望药物non-mutant目标,但是合成致命的激酶将同样有效,”索耶斯补充道。
合成杀伤力的概念——这是这两项研究的知识框架的一部分——起源于酵母遗传学。合成杀伤力是定义为一个遗传相互作用的组合两个或两个以上的基因的突变会导致细胞死亡。例如,两种不同株的酵母可能每个港口一个突变,不是致命的。但当两个突变是结合在一个单一的酵母菌株,死亡发生,因此得名,合成杀伤力。说:“合成杀伤力是co-lethality埃里奇那本怀特。
在过去的几年中癌症研究人员越来越感兴趣发展中合成杀伤力屏幕发现癌细胞基因依赖的工具。战略背后的基本原理如下:突变致癌基因或致癌基因,导致细胞异常生长。异常增长可能导致肿瘤的发展。但是致癌基因不会引起癌症本身,他们依赖于其他基因的活性。这些基因被认为是“家属”,在某种意义上,癌细胞的生存也依赖于癌基因及其相关基因的活性。
许多这些所谓的依赖基因不突变的癌细胞,但他们为异常细胞生长和癌症。通过使用RNAi击倒单个基因的表达在细胞突变致癌基因,如喀斯特,研究人员可以看到基因可拆卸的影响肿瘤细胞的生存能力。在癌细胞基因相关性发现无法茁壮成长。
然而,直到最近,研究人员根本没有进行大规模的工具,系统分析发现基因在哺乳动物细胞依赖性。RNAi的发现比十年前更使基因在哺乳动物细胞成为可能。细胞机制参与RNAi首先识别短的可疑的RNA片段,然后摧毁所有RNA的复制一模一样。结果:所有的蛋白质的RNA编码了。
虽然RNAi的自然功能是防止病毒从细胞内复制和控制内源性基因表达,科学家们发现他们可以利用压制个体的基因产物的过程。为此,他们介绍一小段RNA看起来像正常细胞的基因之一。RNA干扰机械磨成行动和关闭生产制成的蛋白质的基因。
Gilliland的团队,其中包括第一作者,克劳迪娅肖勒Stefan Frohling,以及麻省理工学院Tyler Jacks霍华德·休斯医学研究所的研究员,大约在两年前开始了他们的研究。团队的兴趣白血病通知决定专注于使用短发卡RNA(成分)单股RNA折叠回到自己,选择性地击倒丝氨酸/苏氨酸激酶,酪氨酸激酶的活性。近年来,激酶抑制剂已成为非常成功的治疗白血病的一个子集。
“我们正在寻求目标基因,我们认为我们可以轻易用药物,”Gilliland说。“我们寻找基因,当撞倒KRAS-mutant会带来致命性的细胞,但不是KRAS-wild-type。“这种方法在癌症研究中是一个特别有吸引力的概念因为正常细胞不依赖于这些基因是相同的。“如果你发现一个漏洞授予另一个基因,你应该,理论上讲,有一个伟大的治疗窗,因为你不会影响正常细胞,”他说。
Gilliland集团开始协作与威廉·c·哈恩RNAi财团广泛研究所使用广泛的自动化RNAi筛选技术来评估约5000 shrna目标大约1000个人类基因在一个八人小组癌症细胞系。慢病毒载体的shrna进行,研究人员使用感染四个细胞系KRAS突变和四行携带KRAS-wild-type基因。
顶部的“点击”确定的屏幕是丝氨酸/苏氨酸激酶,STK33, Gilliland描述为“完全新基因”在癌症研究领域。“有几个年长的论文描述STK33基因定位和外显子的结构,但除此之外没有别的。”
即将改变的Gilliland和他的团队开始探索为什么STK33代表一个责任KRAS-mutant癌细胞。证据表明在细胞STK33不是一个RAS信号通路的一部分,也不是突变在人类癌症细胞系进行测试。Gilliland说,他的实验表明,STK33参与诱导细胞死亡通路的癌细胞。“我们还没有所有的答案,但STK33选择性所需突变KRAS-dependent癌细胞的生存和扩散,“Gilliland说。
在细胞实验报道,埃里奇那本怀特和他的同事使用一种RNAi技术由埃里奇那本怀特和霍华德·休斯医学研究所的研究员格雷格Hannon冷泉港实验室。“总的来说,我们是问很简单的问题:RAS细胞生存所需要的什么?,它不同于正常细胞需要生存?”埃里奇那本怀特说。
埃里奇那本怀特的团队带来了约75000位可以插入的短发卡rna逆转录病毒。当改变逆转录病毒感染正常细胞或细胞只有一个KRAS突变不同,相对应的shRNA绑定到细胞的RNA,并阻止他们翻译成蛋白质。
独立研究小组由霍华德休斯医学研究所日前调查人员的d·加里Gilliland布莱根妇女医院(现在的高级副总裁默克研究实验室)和斯蒂芬·j·埃里奇那本怀特在哈佛医学院,核糖核酸干扰(RNAi)技术用于识别宿主的基因癌细胞的生存依赖。研究人员研究了细胞KRAS突变,突变基因在人类最常见的癌症。
“转化这两份报告都是重要和直接的影响。“查尔斯·l·索耶斯。
喀斯特近30年前被发现,突变在人类肿瘤的30%,其中包括90%的胰腺癌、直肠癌的50%,和30%的非小细胞肺癌。
“努力开发药物,抑制致癌RAS蛋白都很不成功,尽管RAS基因家族成员突变在人类肿瘤的30%左右,“Gilliland说,默克公司指导肿瘤的项目。
超过18个月前,埃里奇那本怀特和Gilliland决定是否可以使用强大的RNAi技术寻找基因KRAS-mutant癌细胞生存的必要性。他们的努力,最终两个报告在5月29日,2009年,《细胞》杂志上的问题,导致潜在的有前途的药物靶点的识别:33 (STK33)和polo-like丝氨酸/苏氨酸激酶激酶1 (PLK-1),以及许多其他蛋白质。
“这些目标代表着肿瘤的潜在弱点,“Gilliland说。“STK33而言,这是绝对需要肿瘤细胞的生存。正常细胞不需要它。”
“这两份报告的转化的影响很重要,直接,”查尔斯·l·索耶斯写道,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的霍华德·休斯医学研究所的研究员。索耶斯讨论的影响研究在预览的一篇文章发表在同一期细胞。
索耶斯指出,识别两个激酶作为验证的方法在埃里奇那本怀特和Gilliland。戏剧性的临床成功的抗癌药物,如格列卫和达沙替尼,哪个目标流氓激酶,索耶斯说,任何屏幕出现新的激酶是值得进一步研究。
“新口号,很简单,就是癌症轴承致癌突变激酶的激酶依赖于生长和存活,“索耶斯在细胞写道。罕见的例外,这些肿瘤患者派生的重大利益(也就是说,他们的肿瘤缩小)当处理一个突变激酶的抑制剂。成功的概率在这样的病人是如此之高,药物发现项目可以(也应该)得到了新的激酶突变时发现在人类癌症的一个子集。
“希望药物non-mutant目标,但是合成致命的激酶将同样有效,”索耶斯补充道。
合成杀伤力的概念——这是这两项研究的知识框架的一部分——起源于酵母遗传学。合成杀伤力是定义为一个遗传相互作用的组合两个或两个以上的基因的突变会导致细胞死亡。例如,两种不同株的酵母可能每个港口一个突变,不是致命的。但当两个突变是结合在一个单一的酵母菌株,死亡发生,因此得名,合成杀伤力。说:“合成杀伤力是co-lethality埃里奇那本怀特。
在过去的几年中癌症研究人员越来越感兴趣发展中合成杀伤力屏幕发现癌细胞基因依赖的工具。战略背后的基本原理如下:突变致癌基因或致癌基因,导致细胞异常生长。异常增长可能导致肿瘤的发展。但是致癌基因不会引起癌症本身,他们依赖于其他基因的活性。这些基因被认为是“家属”,在某种意义上,癌细胞的生存也依赖于癌基因及其相关基因的活性。
许多这些所谓的依赖基因不突变的癌细胞,但他们为异常细胞生长和癌症。通过使用RNAi击倒单个基因的表达在细胞突变致癌基因,如喀斯特,研究人员可以看到基因可拆卸的影响肿瘤细胞的生存能力。在癌细胞基因相关性发现无法茁壮成长。
然而,直到最近,研究人员根本没有进行大规模的工具,系统分析发现基因在哺乳动物细胞依赖性。RNAi的发现比十年前更使基因在哺乳动物细胞成为可能。细胞机制参与RNAi首先识别短的可疑的RNA片段,然后摧毁所有RNA的复制一模一样。结果:所有的蛋白质的RNA编码了。
虽然RNAi的自然功能是防止病毒从细胞内复制和控制内源性基因表达,科学家们发现他们可以利用压制个体的基因产物的过程。为此,他们介绍一小段RNA看起来像正常细胞的基因之一。RNA干扰机械磨成行动和关闭生产制成的蛋白质的基因。
Gilliland的团队,其中包括第一作者,克劳迪娅肖勒Stefan Frohling,以及麻省理工学院Tyler Jacks霍华德·休斯医学研究所的研究员,大约在两年前开始了他们的研究。团队的兴趣白血病通知决定专注于使用短发卡RNA(成分)单股RNA折叠回到自己,选择性地击倒丝氨酸/苏氨酸激酶,酪氨酸激酶的活性。近年来,激酶抑制剂已成为非常成功的治疗白血病的一个子集。
“我们正在寻求目标基因,我们认为我们可以轻易用药物,”Gilliland说。“我们寻找基因,当撞倒KRAS-mutant会带来致命性的细胞,但不是KRAS-wild-type。“这种方法在癌症研究中是一个特别有吸引力的概念因为正常细胞不依赖于这些基因是相同的。“如果你发现一个漏洞授予另一个基因,你应该,理论上讲,有一个伟大的治疗窗,因为你不会影响正常细胞,”他说。
Gilliland集团开始协作与威廉·c·哈恩RNAi财团广泛研究所使用广泛的自动化RNAi筛选技术来评估约5000 shrna目标大约1000个人类基因在一个八人小组癌症细胞系。慢病毒载体的shrna进行,研究人员使用感染四个细胞系KRAS突变和四行携带KRAS-wild-type基因。
顶部的“点击”确定的屏幕是丝氨酸/苏氨酸激酶,STK33, Gilliland描述为“完全新基因”在癌症研究领域。“有几个年长的论文描述STK33基因定位和外显子的结构,但除此之外没有别的。”
即将改变的Gilliland和他的团队开始探索为什么STK33代表一个责任KRAS-mutant癌细胞。证据表明在细胞STK33不是一个RAS信号通路的一部分,也不是突变在人类癌症细胞系进行测试。Gilliland说,他的实验表明,STK33参与诱导细胞死亡通路的癌细胞。“我们还没有所有的答案,但STK33选择性所需突变KRAS-dependent癌细胞的生存和扩散,“Gilliland说。
在细胞实验报道,埃里奇那本怀特和他的同事使用一种RNAi技术由埃里奇那本怀特和霍华德·休斯医学研究所的研究员格雷格Hannon冷泉港实验室。“总的来说,我们是问很简单的问题:RAS细胞生存所需要的什么?,它不同于正常细胞需要生存?”埃里奇那本怀特说。
埃里奇那本怀特的团队带来了约75000位可以插入的短发卡rna逆转录病毒。当改变逆转录病毒感染正常细胞或细胞只有一个KRAS突变不同,相对应的shRNA绑定到细胞的RNA,并阻止他们翻译成蛋白质。
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