一项新的研究让我们离创造更好的止痛药更近了一步

在不断努力改进阿片类止痛药的过程中，美国和中国科学家利用cryoEM技术解决了整个阿片类受体家族与其天然肽结合的详细结构。随后进行了结构引导的生化研究，以更好地了解肽受体选择性和信号药物的机制。

这项工作,发表在细胞，提供了一个全面的结构框架，可以帮助药物开发者合理地设计更安全的药物来缓解严重的疼痛。

这项工作由中国科学院受体研究重点实验室Eric Xu博士实验室与北卡罗来纳大学医学院Bryan L. Roth医学博士实验室合作开展，研究生Jeff DiBerto领导药理学实验，以了解受体的信号机制。

阿片类药物通过模仿我们神经症状中自然发生的疼痛缓解功能来缓解疼痛。它们是我们最好最强的止痛药。不幸的是，它们有副作用，一些严重的，如麻木、上瘾和呼吸抑制，导致过量死亡。

多年来，科学家们一直在尝试用各种方法克服副作用问题，所有方法都涉及四种阿片受体中的一种或多种，但都无济于事。科学家们继续探索的一种方法是创造肽或肽启发的小分子药物。

肽是氨基酸的短链;把它们想象成短蛋白质。某些自然产生的或内源性的多肽与细胞表面的阿片受体结合，产生镇痛效果，也称为疼痛缓解。我们可以把止痛剂想象成麻醉剂，只不过止痛剂不会“关闭”神经来麻痹身体或改变意识。所以，我们的想法是创造一种具有强烈镇痛作用的肽药物，而不会麻木神经或改变意识，也不会引起消化、呼吸或成瘾问题。

“该领域的问题是，我们缺乏对阿片肽及其受体之间相互作用的分子理解，”共同资深作者、迈克尔·胡克药理学杰出教授罗斯说。“我们需要了解这一点，以便理性地设计出有效而安全的肽或肽衍生药物。”

Xu和Roth实验室使用低温电子显微镜(cryoEM)和一系列细胞生物力学实验，系统地解决了与所有四种阿片受体结合的内源性肽的详细结构。这些结构揭示了特定的天然阿片肽如何选择性地识别和激活阿片受体的细节和见解。研究人员还在一些实验中使用了外源性肽或类药物化合物，以了解它们是如何激活受体的。

激动剂结合受体与它们的G蛋白效应复合物(称为它们的“活性状态”)的cryoEM结构代表了这些受体在细胞中发出信号时的样子，提供了肽受体相互作用的详细视图。Roth实验室利用Xu实验室解决的结构来指导突变受体的设计，然后在细胞中的生化分析中测试这些受体，以确定它们如何改变受体信号。了解这些相互作用可以用于设计对阿片类受体亚型有选择性的药物，以及产生某些可能比传统阿片类药物更有益的信号转导结果。

Roth实验室的第一作者和博士候选人DiBerto说:“这项合作揭示了所有四种阿片受体的激活和识别的保守或共享机制，以及肽识别的差异，可以用于创建亚型选择性药物。”“我们提供了更多必要的信息，以继续推动这一领域的发展，回答我们以前无法回答的基本科学问题。”

先前的研究表明，阿片受体的结构处于非活性或活性状态，活性状态结构仅存在于mu-阿片受体亚型，这是芬太尼和吗啡等药物的主要靶标。在细胞在论文中，作者展示了激动剂结合受体与其G蛋白效应物的复合物，这是通过cryoEM技术实现的，而目前使用的药物正在开发中，这种技术还不存在。

奥施康定、羟考酮和吗啡等药物会在细胞内和整个神经症状中产生各种影响，包括缓解疼痛。但它们对消化系统和呼吸系统也有影响，并与细胞相互作用导致上瘾。与此同时，芬太尼是另一种强大的止痛药，但它与阿片受体结合的方式会导致严重的副作用，包括呼吸系统的关闭。

Xu和Roth领导的这项研究背后的主旨是在不触发导致严重副作用和过量服用的细胞机制的情况下，找到缓解疼痛效力的机制原因。

罗斯说:“我们正试图制造一种更好的阿片类药物。如果没有这些基本的分子知识，我们永远无法实现这一目标，在这些知识中，我们可以看到为什么疼痛会得到缓解，为什么会出现副作用。”

参考:王勇，庄勇，DiBerto JF，等。整个人类阿片受体家族的结构。细胞．2023; 0(0)。doi:10.1016 / j.cell.2022.12.026

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