新的研究描述了应对信号在肾细胞癌

在约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的一项研究,研究人员描述了小说在肾癌的肿瘤形成机制由超表达的复杂机械的雷帕霉素的目标1 (mTORC1)信号通路与损失的复杂结节性硬化症(TSC)的肿瘤抑制基因。他们的研究结果指出,潜在的治疗靶点的一些最激进的肾细胞癌。

不受反对的信号——过度活跃——通过mTOR可能导致异常激活一系列分子调节细胞生长和传播,也被称为致癌转录因子,特别是小眼转录因子家族(MITF)。

研究结果报道11月10日在自然通信。

泌尿生殖器的癌症专家和研究负责人塔玛拉罗坍,医学博士病理学和肿瘤学教授联合任命在泌尿科,在胚胎发育和癌症研究mTOR信号超过十年之久。尽管mTOR许多癌症研究的重点在调节细胞分裂和生长的作用,其机制在促进癌症并不完全了解,罗坍说。

“多年来,教条mTOR信号直接抑制microphthalmia-related转录因子的活动TFEB和TFE3通过保持他们的核,无法激活转录,”罗坍说。“然而,我们发现TFEB TFE3实际上是,矛盾的是,激活下游的异常,连续mTOR信号。”

mTOR的蛋白质是重要的在癌症细胞磷酸化,或激活的蛋白参与细胞周期,细胞死亡、DNA修复和更多;罗坍说不断激活mTOR信号是常见的肾和其他类型的肿瘤很容易失去了肿瘤抑制基因TSC1或TSC2。

“更好的理解这些机制使这项工作特别有趣,“说Kaushal Asrani, M.B.B.S.博士,罗坍实验室的研究助理。“我们已经知道了一段时间,有肾脏的子集和软组织肿瘤可能是由于过度活跃mTOR信号或其他直接激活TFEB和TFE3基因改变,但这些分子如何事件都绑在一起还是一个谜。这项工作表明,在所有情况下的统一机制是激活TFEB TFE3。”

这些转录因子通常灭活在细胞的氨基酸等营养物质。Asrani在实验室实验中发现,这种氨基酸acid-dependent监管TFEB和TFE3实际上是在肾肿瘤细胞抑制TSC损失,导致他们过度活跃。损失的总和TFEB和TFE3足以减少与持续增长的肿瘤mTOR信号。

新发现告诉肾细胞癌的研究,同时提高其他癌症的理解,包括胰腺癌和黑色素瘤皮肤癌,罗坍说。

她是希望这些发现可能指向新的靶向治疗对肾癌mTOR亢进,这将是一个正在进行的研究的焦点。

参考:Asrani K,吸引J·门德斯AA,等。一个mTORC1-mediated负面反馈循环限制氨基酸段FLCN-Rag激活和TSC2肾细胞损失。Nat Commun。2022;13 (1):6808。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 34617 - 7

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