发现了克服脑癌细胞辐射抵抗的新靶点

手术后放疗和替莫唑胺(一种化疗药物)靶向细胞分裂后是目前治疗胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗方法，胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见和最致命的原发肿瘤。GBM是一种侵袭性脑肿瘤，对目前的治疗方法具有很高的耐药性，死亡率高，复发频繁。此外，GBM细胞具有高度的放射抵抗性，并且在放射治疗中存活时更容易导致肿瘤进展和复发。因此，迫切需要修改标准的治疗策略，并开发一种新的治疗方法来克服GBM细胞的放射抗性。

为此，由韩国釜山国立大学BuHyun Youn教授领导的韩国和美国的研究小组现在揭示了GBM细胞辐射抗性的一种可能的机制，该机制涉及调节细胞内脂质的内部稳定状态，称为“脂质稳态”。”“简而言之，抗辐射GBM细胞更喜欢储存脂肪酸，而不是将其作为能量来源，以减少线粒体活性氧那可能会破坏它们的DNA、RNA和蛋白质，进而导致细胞死亡，杨教授解释道。

他们的研究发表在细胞报告医学，研究人员从患者身上提取了GBM干细胞，并建立了抗辐射细胞用于研究。他们发现，二酰基甘油激酶B (DGKB)，一种细胞内二酰基甘油(DAG)水平的调节器，在抗辐射的GBM细胞中被显著抑制。反过来，这增加了DAG积累，减少了脂肪酸氧化，减少了GBM细胞中的线粒体脂毒性(非脂肪组织中有害的脂质积累)，并有助于其抗辐射。此外，研究小组表明，电离辐射诱导了二酰基甘油酰基转移酶1 (DGAT1)水平的增加，这种酶可以催化DAG中甘油三酯的形成。

有了这一认识，研究人员进一步证明，DGAT1的基因抑制抑制辐射抗性。此外，他们还发现临床药物cladribine可以激活DGKB并抑制DGAT1。这一作用使GBM细胞对放射治疗敏感在体外而且在活的有机体内(小鼠模型)。

”我们的研究揭示了克拉滨作为一种放射增敏剂，可以通过药物再利用来治疗GBM，这可以提供多种优势。”杨教授说。“作为fda批准的口服药物，克拉滨的副作用是相当可控的，而且它的药代动力学也得到了很好的评估。此外，临床试验周期也将大大缩短。在这方面，克拉滨可能成为GBM未来的标准治疗方法。”

总之，这项研究表明DGKB和DGAT1是克服GBM放射耐药的潜在治疗靶点。此外，克拉比宾等药物可能会用一种新的、更有效的策略取代现有的治疗方案。

参考:姜浩，李浩，金凯，等。DGKB通过调节dgat1依赖的脂毒性介导胶质母细胞瘤的放射抵抗。CR地中海．2023; 4(1)。doi:10.1016 / j.xcrm.2022.100880

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