一项新技术可以从一滴血中测量数千个分子

斯坦福大学医学院的研究人员已经证明，他们可以从一滴血中测量数千个分子，其中一些是健康的信号。

这种新方法将微采样设备(一种用于自我刺破手指的工具)与“多组学”技术相结合，同时分析大量蛋白质、脂肪、代谢副产物和炎症标志物。

基因组学和个性化医学中心主任、该研究的资深作者迈克尔·斯奈德博士说:“更重要的是，我们已经证明，你可以在家里收集血样，并将其邮寄到实验室。自然生物医学工程1月19日。

不同于糖尿病的手指针刺测试，它只测量一种类型的分子(葡萄糖)，多组学微采样同时提供了数千种不同分子的数据。

这项研究听起来类似于过去推广的检测单滴血的著名方法，但有重要的区别:早期的方法是基于复制现有的诊断测试，而多组微采样使用了一种不同类型的数据分析，基于一种称为质谱的技术，根据分子的质量和电荷对分子进行分类。此外，数据分析是在实验室进行的，而不是在便携式盒子里。

少一点血，多一点见识

越来越多的“组学”研究领域不再专注于任何单一的蛋白质、代谢物或炎症标志物，而是采用了更广泛的系统生物学方法:分析蛋白质(蛋白质组)、脂肪(脂质组)或代谢副产物(代谢组)的整个光谱。尽管最近的进展使这种数据分析更加稳健和高效，但在现实世界中，多组学研究的实用性受到了样本收集困难等挑战的限制。为了测量某人对某种食物或药物的反应，可能需要在短时间内采集很多样本;目前，取样需要前往诊所进行10至50毫升的静脉抽血。

“在这项研究中，我们要求参与者在短短四个小时内抽取五次血液样本，”斯坦福大学医学博士、FACS遗传学教授斯奈德说。“传统上，这意味着每次都要插入导管，抽出大量血液。到第五次抽签时，参与者体内的铁和红细胞就会减少。”

研究人员想知道他们是否可以大幅减少用于多组学分析的血液容量，但仍然可以分析数千个分子。在测试了各种微采样设备后，他们选择了一种名为Mitra的便携式手指棒设备，它可以将10微升的血液吸入凝胶基质中。然后他们测试了多种提取技术，以分离出蛋白质、脂质和代谢物。另一个单独的微样本用于测量炎症标志物。

“完全没有预料到我们能在这么小的样本上进行这种分析，”遗传学博士后研究员瑞安·凯洛格(Ryan Kellogg)博士说，他是这篇论文的四位共同主要作者之一。其他三位共同主要作者是斯坦福大学博士后学者沈晓涛博士、Daniel Panyard博士和Nasim Bararpour博士。

在对两个测试对象的初步研究中，研究人员能够从每个微样本中测量出128种蛋白质、1461种代谢物和776种脂类的水平。然后，他们监测了样品在不同温度下储存的稳定性。

“总的来说，无论温度如何，很少有蛋白质是不稳定的，”斯奈德说。他说，在特定温度下，一些脂质和代谢物会分解，但大多数是稳定的。

当研究人员将通过微采样获得的多组学结果与传统抽血获得的结果进行比较时，他们发现这两种收集类型的结果在绝大多数分子上是相似的。科学家们相信他们的多组微样本是可靠的，接下来测试了新技术的应用。

追踪个体对食物的代谢反应

研究人员进行了一项监测营养奶昔分子影响的研究，在28名参与者从代餐奶昔中摄入了一定数量的碳水化合物、脂肪、蛋白质和微量营养素后，他们分析了4小时的数据。

斯奈德说:“我们发现，人们对这种混合物的反应非常、非常不同。”

不同的人对同样的食物会有截然不同的代谢反应，但标准的血液测试并不能提供足够的数据来解释其中的原因。

奶昔中近50%的化合物最终可以在参与者的血液中检测到，研究人员能够根据参与者血液中分子的变化速度将他们分为两组，其中一组对奶昔的反应比另一组更快。已知胰岛素抵抗的参与者更有可能落入“快速反应”组。

一些参与者还出现了炎症反应，参与免疫反应的分子在饮用奶昔约30分钟后达到峰值。

斯奈德说:“做这些详细档案的最终目标是为人们提供信息。”“如果你知道你对某种特定的食物有免疫反应，你可能会很有动力改变你的饮食。”

可穿戴传感器全天候监控

在第二个实验中，研究人员将分子监测进一步推进了一步，在施耐德清醒的一周内，每隔一到两个小时对他的血液进行采样。

“在吃了98个样品后，我得承认我的手指很酸。”他还戴了四款不同的智能手表和一个连续的血糖监测仪，以跟踪他的心率、活动水平、睡眠和食物摄入量。

到周末，研究小组共进行了214661次生化测量，包括蛋白质、脂肪和皮质醇等激素的水平，并将其与可穿戴传感器的生理数据进行了比较。除了发现许多分子表现出先前未知的24小时节律(这意味着某些分子遵循每天的循环涨落)，研究人员还观察到葡萄糖和皮质醇水平在一天中变化很大，这与他们的预期相反。

“教科书描述了这些分子应该如何表现，”斯奈德说。例如，皮质醇在早上很高，而在白天会下降。但当研究人员分析数据时，他们发现斯奈德在某些日子是这样，而在其他日子不是这样，这突出了频繁采样的重要性。

因为这些数据代表了单个参与者的分子，所以不能用来得出关于其他人的结论。但根据斯奈德的说法，这是这项研究的重要结论之一:每个人都有不同的分子特征，这些特征可能会根据他们的个性化行为模式而改变。

“关于微采样最令人兴奋的事情是能够收集更密集的时间点和更全面的数据，”凯洛格说。“通过传统的静脉穿刺，你的医生每六个月，甚至每隔几年就会得到一个样本。这些样本之间发生了很多生物学变化。”

例如，在一周的中途，多重组学监测发现了一个免疫事件，而斯奈德自己并没有意识到——他怀疑这是他的身体在抵抗感染。斯奈德还能够跟踪自己的水杨酸代谢(他每天早上服用婴儿阿司匹林的副产品)，这表明多组学微采样可以用于跟踪个人对药物的反应。

将医疗保健带入家庭

斯奈德实验室的下一步将是扩大试点研究，并为更广泛的患者提供多组学微采样。“几个正在进行的项目正在评估这种方法是否可以用于早期疾病检测，”负责该项目的数据分析的Shen说。“通过纵向监测，我们非常希望这可以用于诊断。”此外，家乐氏还成立了一家初创公司，利用多组微采样来更好地定义长冠病毒的分子效应，并开发新的诊断方法。

斯奈德设想，未来健康的人将定期在家中进行多组学微采样——每月、每周，甚至可能每天一次——以了解他们个人的分子指纹。在标准的实验室检测发现异常之前，指纹的细微变化就可能预示着疾病的发作。

“最重要的是，”斯奈德说，“我们可以通过家庭测试的便利，真正深入了解一个人的代谢和免疫健康状况。”

他补充说，许多人都经历过“白大褂效应”，在他们进入医疗机构的那一刻，他们的心率和血压就会飙升。“这会改变你的生理机能并影响结果。你最好在家里尽可能多地做这些事情。”

参考:沈鑫，王志强，王志强，等。多组学微采样分析与生活方式相关的健康变化。Nat Biomed Eng. 2023年1月19日在线发布。doi:10.1038 / s41551 - 022 - 00999 - 8

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